1、慢乙肝抗病毒要點(diǎn)乙肝抗病毒應(yīng)做到三個(gè)合適：對(duì)合適的患者在合適的時(shí)機(jī)選擇合適的藥物。處于免疫耐受期的患者不需抗病毒治療，效果不好且會(huì)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)。一、慢乙肝患者抗病毒指征1、慢乙肝患者 對(duì)HBV-DNA水平，HBeAg陽性者，HBV-DNA105copy/ml；HBeAg陰性，HBV-DNA104copy/ml；ALT2倍正常值上界（排除病毒外病因）。（1IU/ml=5.6copy/ml）2、存在明顯的肝臟炎癥（2級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上者。3、ALT持續(xù)處于1ULN（正常值上限）至2ULN之間，特別是年齡大于40歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后，如果肝組織學(xué)顯示

2、Knodell HAI 4，或炎癥壞死G2，或纖維化S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。4、ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查一次，持續(xù)12個(gè)月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。5、診斷為乙肝肝硬化者，無論其轉(zhuǎn)氨酶是否正常，必須使用抗病毒治療。6、與HBV相關(guān)HCC患者必須使用抗病毒治療。7、肝衰竭患者，必須抗病毒治療，重癥化明顯者，最好使用低效抗病毒藥物，如LAM；重癥化不明顯者，可直接使用ETV。（重癥化主要看凝血功能、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等）二、特殊患者使用抗病毒藥物1、兒童 符合抗病毒指征，推薦使用LAM/ADV，12歲以下患者LAM劑量

3、為3mg/kg，ADV劑量為0.3mg/kg。12歲以上兒童與成人劑量相同。2、孕婦 推薦使用LAM/LDT/TDF孕前如有抗病毒指征應(yīng)使用NA(S)；孕前如一直使用ADV/ETV，換用LAM/LDT/TDF抗病毒治療；如使用INF者，應(yīng)換用前三種藥物，停用INF6個(gè)月后懷孕；如在孕期三個(gè)月有高病毒血癥（HBV-DNA106IU/mL），可使用NA(S)預(yù)防母嬰和宮內(nèi)傳播，僅預(yù)防母嬰傳播者，可在分娩后3個(gè)月終止治療，可母乳喂養(yǎng)。3、乙肝病毒攜帶肝移植患者，在移植前2周應(yīng)開始服用NAS。4、合并HAV或HEV感染者，重疊感染可短暫抑制HBV，但甲肝及戊肝治愈后又轉(zhuǎn)至原生狀態(tài)。重疊感染加重肝臟負(fù)荷

4、，少數(shù)病人病變較重，甚至可發(fā)生亞急性肝衰竭。因此，對(duì)HBV-DNA陽性患者應(yīng)及時(shí)給予NAS治療。5、合并HCV感染者，應(yīng)先確定哪種病毒占優(yōu)勢(shì)再?zèng)Q定如何治療。6、合并HIV感染者，HIV感染者中有14.6%重疊感染HBV。LAM,TDF,ETV同時(shí)具有抗HBV和HIV的作用，因此，對(duì)同時(shí)需要抗兩病毒治療者，治療方案應(yīng)包括2中抗HBV藥物，如：LAM聯(lián)合TDF或者ETV聯(lián)合ADV。盡量避免僅使用1種具抗HBV的藥物，以盡可能降低HBV耐藥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)不需要抗HIV治療的患者，應(yīng)盡可能選無或者很少有抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗HBV治療，如：INF、ADV、LDF。7、多重感染：HCV、HBV與HDV主要通

5、過血液傳染，可同時(shí)發(fā)生3者重疊感染。在國內(nèi)HDV的地方流行區(qū)，各類慢性感染中HBV混合HDV占10%-20%，其中再混合HCV成為三重感染的約5%。對(duì)此可給予干擾素的抗病毒治療？8、HBsAg陰性，HBcAb陽性患者如需應(yīng)用強(qiáng)效免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物，建議給予NAS治療。三、抗病毒藥物單純的抗病毒藥物僅能抑制病毒復(fù)制，不能完全清除病毒，也就是說它能夠控制病情進(jìn)展，但不能完全治愈乙肝。核苷（酸）類似物(NAS)的作用機(jī)制：主要是通過HBV反轉(zhuǎn)錄酶(rt)將外來的由NAS形成的藥物源性底物與HBV-DNA鏈延長所需要的天然底物相競(jìng)爭(zhēng)，并結(jié)合到延長中的DNA鏈上從而使DNA鏈的延長中止。NAS直接抑

6、制HBV-DNA復(fù)制，間接抑制病毒蛋白的翻譯核苷類似物：拉米夫定LAM;恩替卡韋ETV;替比夫定LDT核苷酸類似物：阿德福韋酯ADV;替諾福韋TDF1、ETV恩替卡韋（博路定、雷易得、潤眾、維力青等）0.5mg 是臨床使用較多的高耐藥屏障藥物，有作用強(qiáng)，耐藥率低，副作用小，但價(jià)格較貴。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg陽性或陰性），ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%。2、LAM拉米夫定（賀普丁、賀甘定）100mg 上市時(shí)間最長，安全，療效確切，便宜，但耐藥率高：隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。3、ADF阿德福韋酯（賀維

7、力、名正、代?。?00mg 對(duì)拉米夫定耐藥者仍有效，常作為LAM耐藥后聯(lián)合用藥，缺點(diǎn)：抗病毒作用較弱，起效慢，有潛在的腎毒性。4、LDT替比夫定（素比伏）600mg HBeAg轉(zhuǎn)換率高(22%)，可增加腎臟血流，對(duì)腎臟有保護(hù)作用，常作為乙肝合并腎損害的抗病毒用藥，因其無致畸性常作為妊娠期間用藥，缺點(diǎn)：變異率較高，有肌酸激酶（CK）升高（表現(xiàn)為肌肉酸痛）等副作用，上市時(shí)間短，抗病毒作用，長期療效和安全性都有待證實(shí)。5、TDF替諾福韋 300mg 是目前抗乙肝病毒作用最強(qiáng)，耐藥率最低的藥物，缺點(diǎn)是腎損害，低磷性骨病，價(jià)格高昂。6、干擾素（長效干擾素、國產(chǎn)短效干擾素） 該類藥物的優(yōu)點(diǎn)是有固定療程、不

8、產(chǎn)生病毒耐藥、HBeAg，HBsAg血清轉(zhuǎn)換率（）高且應(yīng)答持久、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效；缺點(diǎn)：需皮下注射、價(jià)格較高、不良反應(yīng)較多等（流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。聚乙二醇干擾素-2a (派羅欣) 135/180 ug/0.5ml；聚乙二醇干擾素-2b（佩樂能）50/80/100 ug/0.5ml ih 每周一次 短效干擾素 賽諾金、安福隆、凱因益生 、運(yùn)德素：有1b、2b、2a三個(gè)亞型。每日一次或隔日一次（成人5百萬單位）。6、理論上干擾素聯(lián)合NAS可提高病毒應(yīng)答率，但缺少這方面的研究數(shù)據(jù)。在兩者聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)避免INF-與L

9、DT聯(lián)合治療，可致周圍神經(jīng)病變。四、抗病毒療程1、核苷（酸）類藥物：建議總療程至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。至于個(gè)體化的評(píng)估，對(duì)以下患者需進(jìn)一步延長療程：1、男性，40歲；2、有肝癌家族史；3、影像學(xué)檢查或生化檢查有肝纖維化表現(xiàn)或有脾大者。延長治療的目的是使患者今多地延長感染靜息期，阻止肝炎反復(fù)發(fā)作和肝病進(jìn)一步發(fā)展。2、干擾素：推薦療程1年，但治療早期應(yīng)答可幫助預(yù)測(cè)應(yīng)答。若經(jīng)過12周聚乙二醇干擾素治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降 2

10、 Log，建議停止治療五、NA(S)耐藥的補(bǔ)救治療病毒耐藥后可出現(xiàn)病毒學(xué)突破及反彈，多后繼生物化學(xué)突破及反彈；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率降低或已發(fā)生轉(zhuǎn)換后又發(fā)生了逆轉(zhuǎn)換；肝組織學(xué)已有的進(jìn)步的開始倒退；肝臟病變進(jìn)展，肝硬化發(fā)生率增高。對(duì)病毒耐藥的補(bǔ)救治療應(yīng)盡早最好在發(fā)生生物化學(xué)突破前開始。因此對(duì)接受NA(S)治療者應(yīng)3個(gè)月檢測(cè)一次。1、補(bǔ)救的基本原則是加用一種無交叉耐藥的第二種藥物，如對(duì)核苷類似物耐藥者加用核苷酸類似物反之亦然，聯(lián)合治療核心價(jià)值在于彼此抑制rt(HBV反轉(zhuǎn)錄酶)耐藥位點(diǎn)的變異，從而消除或顯著減少耐藥變異的風(fēng)險(xiǎn)。2、對(duì)LAM耐藥 換用TDF或加用TDF對(duì)ADV耐藥 換用ETV或TDF加

11、恩曲他濱truvada（抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥）：每片含恩曲他濱200mg，TDF300mg對(duì)LDT或ETV耐藥 換用或加用TDF是優(yōu)先選擇對(duì)多重耐藥病毒變異株首先考慮干擾素治療，備選方案為TDF聯(lián)合ETV或用恩曲他濱NAS類似物耐藥的補(bǔ)救治療耐藥物及耐藥位點(diǎn)補(bǔ)救藥物L(fēng)AM:依次rtM204V/I、rtL108M、rtV173L、A181V/T、L80V/T1、加用ADV2、非rtM204V/I變異，可將LAM換成LDF,加用ADVLDT: rtM204V/I加用ADVETV: rtM204V/I、rtL108M基礎(chǔ)上再加一個(gè)rtL169T、rtT184G、rtS202I、rtM250V位點(diǎn)才能產(chǎn)生耐藥加用ADV，或換用TDFADV:rtA181V/TrtN236T、rtI233V加用ETV加用LAM或LDT或ETV六、免疫接種1、HBsAb定量在正常值上限10倍以上可以不需要注射疫苗，有抗體但低于10倍以下者需要注射乙肝疫苗一針，每次注射20u