1、.,1,他汀對(duì)腎臟保護(hù),.,2,透析和移植,隱匿性 CKD,CKD患者在增加,人口老齡化 糖尿病 心血管疾病,看到的慢性腎病 (CKD)冰山一角,.,3,Xie Y 28:17,67%CKD患者初診時(shí)SCr 2mg,防治CKD不僅僅是腎科醫(yī)生的工作,防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作， 而是擴(kuò)展到整個(gè)內(nèi)科領(lǐng)域。,SCR:血肌酐,.,4,CHD患者是CKD的高危人群,關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟從冠心病等高危患者開始,.,5,動(dòng)脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機(jī)制之一,Circulation 2006;114;2850-2870,CKD與心血管疾病有共同的發(fā)病“通路”,.,6,Shepherd J et a

2、l. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,CHD患者常合并CKD,合并CKD (N=3,107),不合并CKD (N=6,894),運(yùn)用簡化 MDRD方程對(duì)所有患者計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（eGRF），eGFR 60 ml/min/1.73 m2視為CKD患者,.,7,ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率高達(dá)60%以上,霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629,腎功能不全 （以MDRD方程估算GRF）,腎功能正常,62.6,37.4,回顧性分析，入選3,589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡化

3、 MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過率（eGRF）,.,8,常用的腎功能監(jiān)測手段,血清肌酐 (SCr) 肌酐清除率(CCr) 核素 (DTPA)GFR 基于SCr的公式法 Cockcraft-Gault公式 (140-age) x 體重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl) MDRD公式 1.86 x Scr-1.164 x 年齡-0.203 x 0.74(女性),Circulation 2006;114:1083-1087;,.,9,估算 GFR(ml/min),估算 GFR,血清肌酐,血清肌酐(mmol/L),年齡,Kampmann J et al. Acta Med Sca

4、nd 1974; 196: 517-20,許多CKD患者未被正確檢出eGFR是更敏感的腎功能評(píng)估指標(biāo),.,10,及早發(fā)現(xiàn)CKD，臨床中需早期通過估算腎小球?yàn)V過率(eGRF)評(píng)估腎功能,霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629,62.6,4.01,腎功能不全 （通過測定血清肌酐）,62.6%,腎功能不全 （通過eGRF）,4.01%,目前臨床中常通過測定血清肌酐評(píng)估腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低。,.,11,美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國腎臟基金會(huì)(NKF)共同推薦,對(duì)成人心血管病患者，應(yīng)使用MDRD公式計(jì)算eGFR作為評(píng)估CKD的指標(biāo)。若eGFR60ml/min/

5、1.73 m2，則視為異常。(Level of Evidence: IB),Circulation 2006;114:1083-1087;,.,12,2212例（61.6%）,* (4-vMDRD) eGFR = 186.3x(血肌酐/88.4) -1.154 x年齡-0.23 x (0.72, 女性) 其中血肌酐(mol/L), 年齡 (歲）,中國ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊(cè)研究,.,13,CHD患者是CKD的高危人群,關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟從冠心病等高危患者開始,為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？,.,14,0123456 時(shí)間 (年),0.20,0.10,0.05,0,發(fā)生

6、主要心血管事件的患者比例 *,0.15,CKD 患者 (n=3,107),eGFR正常患者 (n=6,549),*冠心病死亡、非手術(shù)相關(guān)性非致死性心梗 心臟 驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中,Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,TNT-亞組分析：基線CHD合并CKD患者發(fā)生首次主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高35%,35%,P.0001,.,15,腎功能不全增加ACS患者院內(nèi)死亡和院內(nèi)出血事件,院內(nèi)死亡率,院內(nèi)出血事件發(fā)生率,P=0.0013,P=0.0509,院內(nèi)死亡率(%),院內(nèi)出血率(%),來自“關(guān)愛于心，關(guān)注于行”項(xiàng)目調(diào)研結(jié)果,.,16,Mercado

7、N, et al. Am J Cardiol 2008;102:11511155,入選5,835名PCI術(shù)后患者，使用尿蛋白試紙?jiān)u估尿蛋白與死亡和心血管事件的相關(guān)性，共隨訪210天/7個(gè)月。,蛋白尿,無蛋白尿,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,蛋白尿與PCI術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān),183% (P0.001),.,17,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,.,18,CHD患者是CKD的高危人群,關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟從冠心病等高?；颊唛_始,為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CK

8、D？,他汀的腎臟保護(hù)作用,.,19,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016,27項(xiàng)研究，39,704名受試者,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,其他,匯總,薈萃分析：他汀顯著減少eGFR降低1.22ml/min/年,.,20,白蛋白 (g/24h),蛋白 (g/24h),白蛋白/肌酐比 (mg/g),蛋白/肌酐比 (mg/g),匯總,薈萃分析：他汀顯著減少白蛋白尿或蛋白尿,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016,27項(xiàng)研究，39,704名受試者,.,21,進(jìn)行腎功能分析的患者群 完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選 針對(duì)血肌酐無排除標(biāo)準(zhǔn) 腎

9、病綜合征患者除外,阿托伐他汀10 mg,阿托伐他汀10 mg (n=4,829) eGFR 60 ：1,505 例 eGFR 60 ：3,324 例,平均隨訪時(shí)間59.5個(gè)月腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例,阿托伐他汀80 mg (n=4,827) eGFR 60 ：1,602例 eGFR 60 ：3,225例,基線,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,開放導(dǎo)入期 n=15,464,篩選和洗脫期 n=18,469,TNT-腎功能亞組分析：評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)大規(guī)模人群腎功能的影響,.,22,MDRD評(píng)估法 (mL/m

10、in/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評(píng)估(mL/min),P0.0001,( 5.6%),( 8.3%),P0.0001,( 1.4%),( 3.3%),0,2,4,6,8,與基線相比的變化,阿托伐他汀 10 mg (n=3,977),阿托伐他汀 80 mg (n=3,988),10,eGFR,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,TNT-腎功能亞組：阿托伐他汀顯著改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著,.,23,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol.

11、2007;2:1131-1139.,Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.,6.7mL/min/1.73 m2,冠心病患者 eGFR,每5 年減少,增齡性腎功能減退 (Aging renal hypofunction),正常人，30歲eGFR 140mL/min/1.73m2,80歲eGFR 97 mL/min/1.73m2,TNT-腎功能亞組：臨床實(shí)踐意義?,.,24,Dr. James Shepherd,英國格拉斯哥大學(xué)教授,WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者,我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護(hù)腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用

12、，但沒有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！,2006年ACC年會(huì)TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，他汀對(duì)改善腎功能的作用進(jìn)一步引起廣泛關(guān)注,.,25,VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.,未使用他汀 （n=704）,其他他汀 （n=97）,立普妥 （n=783）,-5.2%,12%,P0.0001 vs. 基線,P0.0001 vs. 基線,P=0.003 vs. 基線,肌酐清除率變化百分比 (）,4.9%,12,9,0,6,3,-3,-6,GREACE-腎功能亞組同樣證實(shí)：立普妥治療能顯著延緩腎功能減退,.,26,N =

13、56 例慢性腎病患者 (平均年齡55.6歲) 基線LDL-C 198mg/dL； 基線UPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min,1 年,優(yōu)化治療 ACEI, ARB, 或二者均用 BP 140/90 mm Hg (隨訪1年 BP: 133/84 mm Hg) 飲食 低鈉 低蛋白 低膽固醇 低脂肪,優(yōu)化治療 不加阿托伐他汀 (n=28),優(yōu)化治療 加阿托伐他汀 * (n=28),優(yōu)化治療,1 年,主要終點(diǎn)： 尿蛋白排泄率 (UPE) 改變 肌酐清除率 (CrCl) 改變,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,

14、* 阿托伐他汀最大劑量可增至40 mg，使得LDL-C水平降至 120 mg/dL 或與基線相比LDL-C下降40%,阿托伐他汀對(duì)蛋白尿和腎病進(jìn)展的影響,.,27,加阿托伐他汀,不加阿托伐他汀,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,尿蛋白排泄率 (UPE) 改變,肌酐清除率 (CrCl) 改變,在RAAS作用基礎(chǔ)上，阿托伐他汀顯著減少蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展,.,28,抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576,抑制TGF-生成，并減少細(xì)胞外

15、基質(zhì),抑制MCP-1生成 (減少巨噬細(xì)胞浸潤),減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,改善足細(xì)胞損傷,對(duì)內(nèi)皮功能和血管舒張功能的血流動(dòng)力學(xué)作用,改善腎臟血管疾病,他汀具有腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制,.,29,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,O,F,OH,OH,O,OH,OH,Ca,+,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,CO,N,a,+,CO,F,立普妥（阿托伐他?。?氟伐他汀,西立

16、伐他汀,O,CH3,H3C,N,NHC,N,CH3,CH3,H3C,CH3,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯環(huán),二羥基庚酸,芳香基團(tuán),再好的假設(shè)也要證實(shí)！ Supposing is good, but finding out is better！ 馬克 吐溫,同是他汀，對(duì)腎臟的影響是否相同？,.,30,評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響,評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病無糖尿病患者腎臟的影響,2010年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會(huì)公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLA

17、NET研究基金來自于阿斯利康公司,PLANET,PLANET ,2010來自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：探索瑞舒伐他汀和立普妥對(duì)有腎損害患者腎臟的影響,.,31,主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變 次要終點(diǎn)： 自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估 自基線到26周和52周的GFR改變,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 ,PLANET研究：比較瑞舒伐他汀和立普妥對(duì)腎臟影響的差異,.,32,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月

18、第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 ,尿蛋白/肌酐的改變(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,僅治療1年左右的差異,對(duì)尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢,.,33,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 ,eGFR改變 (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg,僅治療1年左右的差異,對(duì)腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下

19、降瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降,.,34,.,35,Dick de Zeeuw進(jìn)一步指出他汀對(duì)腎臟的影響不是 “類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實(shí)對(duì)保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響,基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr. deZeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”,PLANET I,II 結(jié)果提示：他汀腎臟保護(hù)存在“異質(zhì)性”,.,36,瑞舒伐他汀大樣本研究蛋白尿發(fā)生率達(dá)5.3%,入組1,382例嚴(yán)重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪

20、96周。,Am J Cardiol. 2007;100:1387-1396,5.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）,.,37,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙,他汀對(duì)腎臟影響的異質(zhì)性機(jī)制？分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一,.,38,瑞舒伐他汀的化學(xué)分類,瑞舒伐他汀化學(xué)分類為“Sulfonamides”,Sulfonamides,“Sulfonamides” 21世紀(jì)大英漢詞典譯為“磺胺類藥、磺酰胺類”,.,39,安全性審視：中國說明書關(guān)于腎臟問題,因顯著增加蛋白尿以及其他不良反應(yīng)，瑞舒伐他汀80mg未能被美國FDA批準(zhǔn)上市,.,40,美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國腎臟基金會(huì)(NKF)共同推薦,所有CHD患者都應(yīng)該評(píng)估是否合并CKD，以此作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。,Circulation 2006;114:1083-1087;,.,41,臨床實(shí)踐中，盡量選用腎臟代謝少、安全性好的他汀,各產(chǎn)品說明書,.,42,前ACC主席 James