1、.,1,IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助長春瑞濱順鉑（NP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素方案對比單純NP方案的臨床研究（III期、隨機(jī)、開放、多中心）,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 赫捷 教授,國家“十一 .五”科技支撐計劃課題,.,2,研究背景,3,.,順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療已經(jīng)成為IB-IIIA NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療,4,.,NCCN: 2007 NSCLC 治療指引結(jié)論部分,5,.,只有術(shù)后5年生存的報告，沒有術(shù)后輔助化療 的大規(guī)模研究結(jié)果；,擁有世界上最多的肺癌病例資源，而缺少與此 相應(yīng)的III期臨床研究；,肺癌的臨床研究已經(jīng)落后于周邊的日，韓等國， 以及臺灣、香港地區(qū)；,需要我國肺癌術(shù)后輔助

2、治療的III期臨床研究結(jié)果,我國NSCLC術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀及問題,6,.,我國非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療效果,手術(shù)切除后NSCLC病人生存率,孫燕等：內(nèi)科腫瘤學(xué)，人民衛(wèi)生出版社2001，P658,7,.,肺癌的綜合治療已經(jīng)列入我國“十一五”科研支撐計劃重大疾病項目。國家明確提出要積極開展符合循證醫(yī)學(xué)原理的多中心的臨床研究，制定適合我國國情和人情的肺癌綜合治療規(guī)范，努力提高我國肺癌的5年生存率。,8,.,LACE 研究顯示含鉑方案的術(shù)后輔助化療只提高 5年生存率約5%,需要尋找新的治療模式,根據(jù)晚期腫瘤的治療結(jié)果，化療聯(lián)合靶向治療 （抗血管生成治療）可提高治療效果且具有可行性,如E4599、恩度聯(lián)合

3、化療、參一聯(lián)合化療等,單純輔助化療有局限性,9,.,新生血管生成是由血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 及其受體介導(dǎo)的復(fù)雜過程,抗血管生成藥物應(yīng)用于NSCLC輔助治療的原理,針對新生血管生成的治療可使血管下游 的腫瘤細(xì)胞壞死；,可能會逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥，影響已經(jīng)存在 的腫瘤微脈管系統(tǒng)并使其萎縮。,10,.,化療 與抗 血管 生成 藥物 聯(lián)合,可提高化療藥物的細(xì)胞毒作用；,化療引起DNA修復(fù)的增加，從而需要氧和 營養(yǎng)的支持,在初期，有助于規(guī)整脈管系統(tǒng)，使化療藥物 能夠到達(dá)腫瘤部位,在后期，引起內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而影響 腫瘤細(xì)胞的生長。,11,.,肺癌各期別中的分子靶向治療,Onn A, et al.

4、Lancet. 2005; 366:1507-1508. Thatchera N, et al. Lancet. 2005; 366:1527-1537.,癌前病變(化學(xué)預(yù)防),局部腫瘤 (輔助治療),局部進(jìn)展期 腫瘤,晚期或轉(zhuǎn)移 階段,S,(RT) CT,CT + RT,CT,分子靶向治療,Alone,12,.,ECOG1505 （輔助化療 Bevacizumab的III期臨床研究）,化療 q 3 wk x 4 長春瑞濱-順鉑 泰素帝-順鉑 吉西他濱-順鉑,入組 = 1,500 病人 主要終點指標(biāo)：總體生存 （OS）； 次要終點指標(biāo)：無病生存（DFS）, 安全性,隨機(jī),化療 q 3 wk x

5、 4 +Bevacizumab q 3 wk x 1年,入組標(biāo)準(zhǔn) 手術(shù)切除B( 4cm ) A 肺葉切除術(shù) 過去無化療 無計劃XRT 無CVA/TIA 12個月內(nèi)無ATE,13,.,方案的選擇：NVB/DDP方案 非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療中應(yīng)用最多的方案： IALT，BR.10, ANITA 涵蓋的受益期別最多：IIA-IIIA 性價比好：符合治療經(jīng)濟(jì)學(xué),14,.,恩 度,恩度是重組人內(nèi)皮抑素，研究提示其有抑制腫瘤血管內(nèi)皮生成的作用。 在一項對于晚期NSCLC， NP方案聯(lián)合恩度與安慰劑的對照III 期臨床研究表 明： 恩度組在治療的有效率、中位無疾病進(jìn)展時間、患者的臨床獲益率均高于安慰劑組。

6、 (Sun Y, Wang JW, Liu Y et al, Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small lung cancer (NSCLC) patients. Proc ASCO 2005; 23:7138a)。 正是因為恩度在晚期NSCLC 治療中有前景的結(jié)果，我們設(shè)計了早、中期NSCLC 術(shù)后輔助化療NP方案聯(lián)合恩度與單純NP方案的III 期臨床研究。,15,.,主要目的 比較諾維本順鉑（NP） 恩度與單純諾維本 順鉑（NP組）術(shù)后輔助 治療早期非小細(xì)胞肺癌 患者的OS,次要目的

7、比較兩組（加與不加恩度) 無復(fù)發(fā)生存時間（RFS） 安全性 生活質(zhì)量分析 通過對組織和血液標(biāo)本的 分析建立非小細(xì)胞肺癌的 預(yù)后預(yù)測因素 研究分析吸煙與預(yù)后的關(guān)系,研究目的,16,.,研究設(shè)計,IB-IIIA NSCLC 術(shù)后患者,隨 機(jī),長春瑞濱順鉑重組人血管內(nèi)皮抑素 長春瑞濱 25mg/m2 IV d1.8 順 鉑 80mg/m2 IV d1，或分為d 1-3 重組人血管內(nèi)皮抑素7.5mg/m2 IV d1-14 ， 21天為一周期，用4周期,長春瑞濱順鉑 長春瑞濱 25mg/m2 IV d1.8 順 鉑 80 mg/m2 IV d1，或分為d1-3 21天為一周期，用4周期,17,.,主要

8、參考：ANITA 研究和ECOG1505研究,NP方案的術(shù)后中位生存時間定為55.8個月 （ ANITA 65.8月）,聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素后預(yù)計提高27%的中位生存時間 （ECOG1505為26.5%)，即由55.8個月提高至70.9個月,顯著性水平0.05（雙側(cè)），把握度80%，入組時間為2年， 每組樣本量為503例，10% 的失隨率，總樣本數(shù)1107例。,樣本量,18,.,1. 經(jīng)病理學(xué)證實為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌、 混合型* 的NSCLC患者； * 混合型意為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌的混合類型,2. 臨床分期為IB-IIIA期，腫瘤被完全切除（左全肺 切除、肺葉切除、袖狀切

9、除）；清掃范圍包括同 側(cè)肺門以及縱隔淋巴結(jié)區(qū)（包括隆突下）； 切緣干凈；,3. 患者手術(shù)日期至輔助治療在8周之內(nèi)；,4. 輔助治療前檢查無腫瘤復(fù)發(fā)征象；,5.年齡1870歲，身體狀況評分ECOG 01；,6. 受試者無主要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝、腎功能 及心臟功能正常，實驗室化驗指標(biāo)必須符合下列要求： 血液學(xué)：白細(xì)胞4.0109/L、中性粒細(xì)胞2.0109/L 血小板計數(shù)100109/L、血紅蛋白95g/L。 肝功： 血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍； ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。,7. 患者既往未接受過化放療；,8. 患者對接受的治療和隨訪有良好的依從性，能理解 本研究的情

10、況并簽署知情同意書。,入組標(biāo)準(zhǔn),19,.,1. 屬不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病理類型；,排除標(biāo)準(zhǔn),2. 右肺全切及不完全切除的患者；,3. 入組時距手術(shù)日已經(jīng)超過8周；,患者合并任何急性或慢性疾病或精神障礙或?qū)嶒炇覚z查異常， 這些合并疾病可能會增加參與研究或研究用藥的風(fēng)險，或?qū)?研究結(jié)果造成影響，經(jīng)研究者判斷認(rèn)為患者不適合加入研究。 這些情況包括：,不能控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞史或在過去12個 月內(nèi)出現(xiàn)過有癥狀的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常； 心電圖提示有缺血改變或有臨床明確診斷的心瓣膜疾病； 細(xì)菌，真菌或病毒感染的疾病活動期；,5.妊娠、哺乳期患者；,入組前除非小細(xì)胞肺癌外有其他活動

11、性惡性腫瘤 病史的患者，非黑色素瘤的皮膚癌、原位宮頸癌、 治愈的早期前列腺癌除外；,有過敏體質(zhì)和已知或懷疑對任何研究藥物 過敏的患者；,8. 依從性差的患者；,9. 研究者認(rèn)為不宜參加本試驗者。,20,.,方案中隨訪要求,21,.,課題進(jìn)展情況,22,.,總計 43 個中心,23,.,2007年4月 項目通過倫理委員會最終審批,24,.,術(shù)后輔助化療聯(lián)合恩度課題，截止到2010年4月2日，總共入組926例,25,.,入組速度與國際大型多中心臨床試驗的對比,26,.,入組患者基線情況,27,.,28,.,29,.,最先588例患者入組資料階段小結(jié),30,.,共有43例隨機(jī)后沒有用藥的病例，不參與

12、分析，占7.3%。參與分析545例。A組共有78.63 % 、 B組共有76.33% 的患者完成4周期化療 。A組累計復(fù)發(fā)73例，B組累計復(fù)發(fā)64例。,31,.,基線情況 (545例),32,.,基線情況 (545例),33,.,基線情況 (545例),34,.,治療周期(545例),35,.,結(jié)果 (545例),因為大部分患者隨訪時間未達(dá)到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比較二組的中位生存時間,36,.,安全性情況(545例),37,.,安全性情況：3/4級不良反應(yīng)(545例),38,.,結(jié)論,39,.,謝謝！,40,.,后面內(nèi)容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用,41,.,主要經(jīng)營：網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計、圖文設(shè)計制作、發(fā)布廣告等 公司秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對待每一位客戶，做到讓客戶滿意！,42,.,致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同