1、.,1,艾滋病相關(guān)性腫瘤治療進(jìn)展,張仁芳,2,.,HIV感染相關(guān)腫瘤定義,1993年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心定義： 包括惡性程度較高的非霍奇金淋巴瘤（如伯基特淋巴瘤和免疫母細(xì)胞瘤） 原發(fā)性腦部非霍奇金淋巴瘤， 卡波西肉瘤， 侵襲性宮頸癌,3,.,非霍奇金淋巴瘤,艾滋病患者與普通人群相比，非霍奇金淋巴瘤發(fā)生概率明顯升高 病理分型 高度惡性的Burkitt淋巴瘤（BL） 中度惡性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）為多見， T細(xì)胞淋巴瘤少見,4,.,發(fā)病機(jī)制,HIV誘導(dǎo)的免疫抑制 慢性抗原刺激 遺傳異常 細(xì)胞活素釋放和失調(diào) 樹突狀細(xì)胞受損 以及EBV和HHV-8 的感染,5,.,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤化療

2、,HAART聯(lián)合CHOP方案（環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，潑尼松龍），治療有效和安全 低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP方案同時(shí)HAART治療研究:低劑量組完全緩解率30% ，標(biāo)準(zhǔn)劑量為48%，但毒性比較兩組相似 HAART可能與化療藥物相互影響，不良藥物反應(yīng)限制治療機(jī)會(huì)，根據(jù)我國(guó)目前現(xiàn)有HAART方案，避免使用齊多呋定（AZT），因?yàn)锳ZT會(huì)抑制骨髓生長(zhǎng),6,.,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤化療,CDE方案灌注治療 :(環(huán)磷酰胺，阿霉素，依托泊苷) 96小時(shí)持續(xù)給藥，每4周1次，間隔期G-CSF治療，6個(gè)療程 同時(shí)應(yīng)用去羥肌苷，結(jié)果顯示中位生存時(shí)間18.4月,7,.,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤化療,利妥西單抗（Ri

3、tuximab, R）是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與B細(xì)胞表面CD20靶點(diǎn)結(jié)合,每次化療標(biāo)準(zhǔn)劑量375mg/m2，療程完成后，完全應(yīng)答和部分應(yīng)答者再用利托西單抗維持化療，每月1次，化療3次 CHOP-R方案明顯降低因淋巴瘤進(jìn)展導(dǎo)致死亡 在CD450/ul患者，增加了因感染而導(dǎo)致死亡,8,.,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤化療,ARL二線方案:挽救性方案ESHAP（依托泊苷，甲潑尼龍，大劑量阿糖胞苷，順鉑 ),治療應(yīng)答率54% ，幾乎所有患者均有造血細(xì)胞毒性作用 頑固性和復(fù)發(fā)性ARL患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植成功報(bào)道，有報(bào)道85%患者總生存時(shí)間中位值31.8月,9,.,艾滋病相關(guān)DLBCL推薦治療,一

4、線治療方案：傳統(tǒng)CHOP方案或灌注治療CDE或EPOCH； 化療和HAART治療同時(shí)進(jìn)行； 和利妥西單抗聯(lián)合治療效果評(píng)價(jià)需做更多臨床研究； 化療敏感患者復(fù)發(fā)目前應(yīng)當(dāng)考慮大劑量化療和造血干細(xì)胞移植,10,.,Burkitts淋巴瘤,HIV相關(guān)性Burkitt淋巴瘤治療方案與DLBCL相似，然而一項(xiàng)大樣本與DLBCL相比研究顯示：即使聯(lián)合HAART治療，患者預(yù)后差，有專家建議這些患者需要更強(qiáng)化療方案。 強(qiáng)化化療方案和HIV陰性患者一樣，如CODOX-M/IVAC（環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，阿霉素，甲氨碟呤/異環(huán)磷酰胺，依托泊苷，阿糖胞苷）和hyper-CVAD( 環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，阿霉素，地塞米松，甲

5、氨碟呤，阿糖胞苷) 這些研究顯示，毒性反應(yīng)與非艾滋病患者治療BL相似。 與非強(qiáng)化方案相比，CODOX-M/IVAC方案治療BL 2年緩解率更好,11,.,Burkitts淋巴瘤,艾滋病相關(guān)性BL推薦治療: 一線化療方案CODOX-M/IVAC和hyper-CVAD，同時(shí)HAART治療,12,.,軟腦膜淋巴瘤預(yù)防和化療,ARL累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后差，經(jīng)常發(fā)生于疾病進(jìn)展期 高危人群：BL或骨髓，脊髓旁，鼻竇受累患者。 免疫損傷患者，所有BL患者和部分DLBCL患者，血LDH升高及淋巴結(jié)外累及者，在知情同意下接受鞘內(nèi)注射 鞘內(nèi)注射甲氨喋呤（10-15mg）和鞘內(nèi)注射阿糖胞苷（40-50mg）預(yù)防治療

6、 全身淋巴瘤中樞系統(tǒng)有轉(zhuǎn)移者治療包括全腦放療（總劑量24Gy）和多次鞘內(nèi)注射阿糖胞苷和/或甲氨喋呤，直到腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性,13,.,軟腦膜淋巴瘤預(yù)防和化療,ARL累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)推薦治療方案 BL和DLBCL患者有軟腦膜復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)因素者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)防性鞘內(nèi)注射； 全身淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者需進(jìn)行全腦放療和鞘內(nèi)化療。,14,.,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCL）定義為病變?cè)陲B腦和脊髓，無全身其他部位侵犯。 早期有報(bào)道，AIDS相關(guān)性發(fā)病率2-6% HIV感染者標(biāo)準(zhǔn)治療方法全腦放射治療和HAART。然而用這種方法治療111例患者中位生存時(shí)間僅3個(gè)月,15,.,原發(fā)性中樞

7、神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,這些患者治療目的緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，盡量減少不良反應(yīng)。 有一項(xiàng)前瞻性無對(duì)照研究：采用單藥化療方法，靜脈內(nèi)注射大劑量甲氨喋呤和亞葉酸解救治療AIDS相關(guān)性PCL，47%患者完全應(yīng)答，中位生存時(shí)間19月，14%患者腫瘤復(fù)發(fā)，無明顯神經(jīng)毒性,16,.,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,PCL推薦治療方案 最優(yōu)化HAART治療方案； 可考慮全腦放療減輕癥狀； 可考慮大劑量甲氨喋呤和/或其它透過血腦屏障化療藥物。,17,.,治療效果評(píng)估和隨訪,沒有針對(duì)艾滋病患者特殊評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，參照普通人群。 在最后1個(gè)療程結(jié)束后至少4-6周需隨訪全身CT掃描，如治療前骨髓累及者，需再行骨髓活檢，有殘留病灶，需

8、行PET掃描。 完全緩解者在第一、二年期間，每3月隨訪1次； 隨后3年，每半年1次； 以后每年1次。 隨訪包括病史，體檢和血化驗(yàn)。 接受放療者需行甲狀腺功能檢查，縱隔放療者每年胸片檢查，女性斗蓬放療者，應(yīng)行乳腺X線/MRI進(jìn)行乳腺監(jiān)測(cè)。,18,.,卡波西肉瘤,卡波西肉瘤是HIV感染者最常見腫瘤，是AIDS相關(guān)性腫瘤。 臨床診斷根據(jù)典型皮膚損傷表現(xiàn)，也可通過組織病理學(xué)確診。 內(nèi)臟累及較少，大概10% 患者，通過CT，氣管鏡和內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)。 艾滋病相關(guān)性KS應(yīng)當(dāng)接受HAART治療，有效HAART方案與KS發(fā)病率下降，瘤體縮小，數(shù)量減少相關(guān)。 HAART方案中包含非核苷類和蛋白酶抑制劑一樣有效,19,

9、.,卡波西肉瘤,KS發(fā)生與人類皰疹病毒8型（HHV-8）感染相關(guān)。 抗HHV-8藥物，包括更昔洛韋、磷甲酸鈉、西多福韋，在體外實(shí)驗(yàn)有效。 它們對(duì)已形成的組織損傷無效，可能部分溶解KS腫瘤內(nèi)病毒。,20,.,卡波西肉瘤治療,KS臨床不同表現(xiàn)：如HIV感染狀態(tài)、范圍和部位等選擇正確治療 局部治療適應(yīng)證：對(duì)局部大的KS病灶最有效，但不能阻止未治療區(qū)域新病灶產(chǎn)生 局部化療（長(zhǎng)春新堿最常見）,局部軟膏（Alitetinoin 凝膠），冷凍療法，激光治療，光動(dòng)力學(xué)治療，切除術(shù),21,.,全身治療,適應(yīng)證： 腫瘤快速進(jìn)展， 皮膚分布廣泛（20處以上）和（或）內(nèi)臟累及， 免疫重建綜合征導(dǎo)致KS惡化,22,.,

10、細(xì)胞毒性化療治療,脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物和紫杉醇作為目前標(biāo)準(zhǔn)全身細(xì)胞毒性抗KS主要藥物 脂質(zhì)體柔紅霉素（40mg/m2，2周1次）和脂質(zhì)體阿霉素（20mg/m2,3周1次）具有良好抗腫瘤活性，毒副作用較其他蒽環(huán)類少，對(duì)心臟毒性沒有報(bào)告，很少有脫發(fā)，但仍有骨髓抑制和偶爾有嘔吐 HAART聯(lián)合治療安全性和耐受性評(píng)估：在1個(gè)54位患者研究中，82%患者在8周內(nèi)有應(yīng)答反應(yīng)，脂質(zhì)體阿霉素與HAART聯(lián)合有良好耐受性，CD4細(xì)胞無下降，HIV-RNA病毒載量無上升,23,.,細(xì)胞毒性化療治療,紫杉醇是一種新的治療卡波西肉瘤的藥物?；熤?0分鐘先靜脈推注10-20mg地塞米松，之后給與紫杉醇治療，劑量100m

11、g/m2，每2周1次。 此藥療效顯著，甚至用于蒽環(huán)類難治性AIDS相關(guān)性KS 雖然紫杉醇有良好耐受性，但因需持續(xù)數(shù)株輸注3小時(shí)，易出現(xiàn)脫發(fā)、肌肉酸痛和骨髓抑制，故目前較脂質(zhì)體阿霉素用得少,24,.,卡波西肉瘤治療,艾滋病相關(guān)性KS推薦治療方案 早期階段KS：HAART治療；快速進(jìn)展或毀容者，局部放療或脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物化療； 進(jìn)展期KS：HAART和脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物； 蒽環(huán)類難治性KS：HAART聯(lián)合紫杉醇。,25,.,侵襲性宮頸癌,人類乳頭瘤病毒是引起宮頸異常和原位癌的病因之一，HIV感染者和普通人群相比，風(fēng)險(xiǎn)高10%。 而且疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后更差。 HAART治療對(duì)宮頸異常者有益。 不管免疫

12、狀態(tài)如何，是否抗病毒治療，每年均應(yīng)當(dāng)作婦科檢查，包括宮頸涂片和活檢。 治療方法同非艾滋病患者。,.,26,病例1：艾滋病相關(guān)性Burkit淋巴瘤白血病,27,.,一般情況,1、患者，男性，47歲。 2、發(fā)現(xiàn)HIV-1抗體陽(yáng)性7年余，發(fā)復(fù)發(fā)熱伴下肢關(guān)節(jié)酸痛1月余而于2010-1-1入院。體溫37.5-39.5 ，以下午和夜間為主，伴畏寒，出汗較多。12月27日至長(zhǎng)海醫(yī)院檢查，B超肝內(nèi)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，雙側(cè)頜下、腋窩、腹股溝可見淋巴結(jié)。骨骼ETC示：多處溶骨性骨轉(zhuǎn)移灶可能。 3、流行病學(xué)史：13年前至盧旺達(dá)從事飯店餐飲工作。 4、入院查體：T37.8 ，腋窩、腹股溝可及淋巴結(jié)，余無特殊。,28,.,病程

13、經(jīng)過,入院第二天，患者出現(xiàn)胸悶，測(cè)體溫39.3，呼吸急促，給予血氧監(jiān)測(cè)，氧飽和度85% 1月1日:血紅蛋白測(cè)定 76.50g/L;中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù) 2.04*109/L;中性粒細(xì)胞百分比 78.00%;血小板計(jì)數(shù) 153*109/L;紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.4210*12/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.62*109/L 1月2日胸部CT：左肺下葉見片狀實(shí)變影，其內(nèi)見支氣管充氣癥，余肺內(nèi)見膜玻璃樣滲出灶，小葉間隔增厚及小氣囊?？v膈內(nèi)見增大的淋巴結(jié)。 1月2日血?dú)夥治觯喝Ｓ鄩A 0.8;剩余堿 -0.60mmol/L;二氧化碳 23.00mmol/L;碳酸氫根 22.20mmol/L;標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根 25.0;氧飽

14、和度 91.40%;血二氧化碳分壓 3.67KPa;血酸堿度 7.52;血氧分壓 7.09KPa; 診斷：AIDS 肺部感染（PCP+細(xì)菌） 治療：SMZCO抗PCP治療，泰能抗感染治療,29,.,病程過程,1月3日泰能抗感染、SMZ抗PCP及地塞米松治療，患者2天后體溫正常，復(fù)查血?dú)饣菊?，血氧飽和度監(jiān)測(cè)維持在正常范圍，血壓正常，提示抗感染治療有效 全身酸痛癥狀仍經(jīng)常出現(xiàn) 1月4日:CD4絕對(duì)值 7cell/ul;CD4百分比 3%;CD4/CD8比值 0.041月17日齊多拉米雙夫定片，奈韋拉平開始HAART治療 1月19日出現(xiàn)全身無力，右眼瞼水腫，查體發(fā)現(xiàn)左眼球外展受限，可能存在顱神經(jīng)

15、損傷，故予以檢查頭顱MRI，發(fā)現(xiàn)鞍上占位，考慮垂體瘤 1.21 頭顱CT平掃 鞍區(qū)占位伴周圍骨質(zhì)吸收，考慮惡性腫瘤可能大。,30,.,病程過程,1月22日外院行PET檢查，初步結(jié)果提示全身多處放射線濃聚灶，考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤可能。 1月26日骨髓涂片報(bào)告形態(tài)學(xué)診斷為：傾向Burkitt淋巴瘤/白血病 1月28日采用改良hyper-CVAD方案化療，以及鞘內(nèi)注射化療藥物防治腦膜白血病。地塞米松40mg(D1-4,8-11,15-18,22-25)、CTX0.6每12小時(shí)一次(D1-3)、脂質(zhì)體阿霉素40mg(D1-2),長(zhǎng)春地辛 4mg(D4,11,18,25),VM-26 100mg(D4)

16、 同時(shí)，阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg鞘內(nèi)注射2次，脊液脫落細(xì)胞檢查2次均未找到腫瘤細(xì)胞；考慮腦膜白血病依據(jù)不足；且目前患者白細(xì)胞及血小板極低，操作風(fēng)險(xiǎn)高，故暫停鞘內(nèi)注射；腦水腫，予甘露醇脫水治療 出現(xiàn)血象三系下降，予輸紅細(xì)胞懸液，血小板，惠爾血對(duì)癥支持治療；嚴(yán)重感染，去甲萬古霉素，美羅培南，氟康唑等抗感染治療；上消化道出血，予洛賽克等對(duì)癥處理,31,.,32,.,病程過程,2月3日起出現(xiàn)每天尿量10000ml,使用垂體后葉素之前尿比重1.004、用后尿比重1.03，中樞性尿崩癥診斷成立，彌凝（醋酸加壓素）治療，從每天2次每次1片開始 2/12:血紅蛋白測(cè)定 81.40g/L;血小板計(jì)數(shù) 2

17、*109/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.10*109/L 3月6日血象好轉(zhuǎn)，患者骨髓病理免疫組化CD20(+),一般情況較差，家屬積極要求治療，予美羅華60mg,甲基強(qiáng)的松龍40mg治療。 3/8 血紅蛋白測(cè)定 94.30g/L；血小板計(jì)數(shù) 19*109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.21*109/L 患者仍有經(jīng)常發(fā)熱，予地塞米松5mg/天長(zhǎng)期治療，患者體溫正常，眼球運(yùn)動(dòng)好轉(zhuǎn)，四肢活動(dòng)自如；,33,.,病程經(jīng)過,3月24日，抗病毒治療2月，CD4上升至 24cell/ul 3月26日第三次化療，方案為美羅華60mg(D1)+VDS 4mg(D2)+CTX 1.2mg(D2)+VM-26 100mg(D2) +阿霉

18、素 60mg(D2)+DX10mg(1-5天），繼續(xù)對(duì)癥支持治療 4月11日 患者一般情況改善，無發(fā)熱，能下地活動(dòng)，肝腎功能正常，血常規(guī)：WBC7.32*109/L，Hb65.7g/L，血小板14*109/L。 4月14日好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)HAART治療 出院診斷：1、AIDS 2、Burkit白血病 3、肺部感染(PCP、細(xì)菌) 4、骨髓抑制 5、大腸埃希菌敗血癥 6、中樞性尿崩癥,34,.,病例2 艾滋病合并眼部卡波西肉瘤,患者，男性，41歲 右眼瞼紫紅色腫塊7月，發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽(yáng)性2月余 2009年6月份起無明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)上眼瞼腫物，為紫紅色血管肉瘤樣物，后慢慢增大至鵪鶉蛋大小，表面無破

19、潰流膿。11月份至上海長(zhǎng)征醫(yī)院就診，擬行腫物切除明確病理性質(zhì)，術(shù)前檢查篩查HIV抗體陽(yáng)性，11月11日由上海市疾病預(yù)防控制中心確認(rèn)，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)158cells/ul。 11月19日回當(dāng)?shù)馗Ｖ菔袀魅静♂t(yī)院就診，胸部CT提示：兩肺感染，給予兩性霉素B和頭孢類抗生素治療，12月4日復(fù)查胸部CT病灶有所吸收，同時(shí)右眼瞼腫塊有所縮小。12月31日再次復(fù)查胸部CT：兩肺肺野見多發(fā)散在斑片狀密度增高影，與前片比較病灶有進(jìn)展。右眼瞼腫物逐漸增大。,35,.,病程經(jīng)過,12月31日起開始抗HIV治療，方案為：司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平 1/20:CD4絕對(duì)值 22cell/ul 1/20:血紅蛋白測(cè)定 142.00g/L;血小板計(jì)數(shù) 126*109/L;紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.14*10*12/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù) 5.72*109/L 1月28日活檢病理報(bào)告：卡波西肉瘤 2月8日化療（多柔比星脂質(zhì)體20mg） 4月6日第二次化療（多柔比星脂質(zhì)體20mg） 患者第二次化療前眼部腫瘤明顯縮小，眼皮能自行上提，肺部炎癥明顯吸收，化