1、1,.,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA） 屬于葡萄球菌屬。 葡萄球菌屬( Staphylococcus) 細菌是一群廣泛分布于自然界、人和動物的皮膚及與外界相通的腔道中的菌體排列成葡萄串狀的革蘭陽性球菌。,2,.,目前已發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有32 種, 多數(shù)是不致病的腐生菌, 寄生于人體的有16 種。 致病性葡萄球菌能引起皮膚、黏膜及多種組織器官的化膿性炎癥, 是最常見的化膿性球菌, 在一般人群鼻咽部的帶菌率為20%50% , 醫(yī)務(wù)人員可高達70% 以上, 且多為耐藥性菌株, 是醫(yī)源性感染的主要傳染源。,3,.,

2、葡萄球菌屬細菌中的主要病原菌是能產(chǎn)生血漿凝固酶的金黃色葡萄球菌, 由該菌所致的敗血癥或膿毒血癥仍居這兩種疾病的首位, 并且其耐藥菌株高達90%以上。,4,.,分類,(1) 根據(jù)色素、生化反應(yīng)等分類: 分為金黃色葡萄球菌( S . aureus )、表皮葡萄球菌( S . epidermidis) 和腐生葡萄球菌( S . saprophyticus) 3 種。 (2) 根據(jù)DNA 相關(guān)程度分類: 分為32 種。 (3) 根據(jù)有無血漿凝固酶分類: 分為凝固酶陽性與凝固酶陰性兩類。,5,.,MRSA 的耐藥機制,MRSA 的耐藥性來源： 一方面,是由于質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的2內(nèi)酰胺酶,屬獲得耐藥,來源為D

3、NA 的轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、或其他類型的DNA 插入。 另一方面,是由染色體DNA 介導(dǎo)的固有 耐藥性,主要是由于mec 基因編碼的PBP2a 的耐藥性,6,.,金葡菌,青霉素耐藥金葡菌,青霉素(1950S),耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （methicillin-resistant Staphylococcus aureus ，MRSA）,甲氧西林 (1960S),7,.,MRSA流行病史,1961年 英國發(fā)現(xiàn)首例MRSA,美國（182所） 1975年MRSA分離率2.4%，1991年24.8%，其中尤以500張床以上的教學(xué)醫(yī)院和中心醫(yī)院為多 歐洲1993年1417家醫(yī)院ICU

4、分離的MRSA達60%。 國內(nèi)在70年代發(fā)現(xiàn)1978年上海 200株金黃色葡5%，1988年24%，1996年72%。,8,.,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的特性,不均一耐藥性 廣譜耐藥性 生長特殊性 固有耐藥 獲得性耐藥,9,.,1不均一耐藥性,MRSA菌落內(nèi)細菌存在敏感和耐藥兩個亞群，即一株MRSA中只有一小部分對甲氧西林高度耐藥，在50 g/ml甲氧西林條件下尚能生存，而菌落中大多數(shù)細菌對甲氧西林敏感，在使用抗生素后的幾小時內(nèi)大量敏感菌被殺死，但少數(shù)耐藥菌株卻緩慢生長，在數(shù)小時反又迅速增殖。,10,.,2廣譜耐藥性,MRSA除對甲氧西林耐藥外，對其它所有與甲氧西林相同結(jié)構(gòu)的-內(nèi)酰

5、胺類和頭孢類抗生素均耐藥，MRSA還可通過改變抗生素作用靶位，產(chǎn)生修飾酶，降低膜通透性產(chǎn)生大量PABA等不同機制，對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹喏酮類、磺胺類、利福平均產(chǎn)生不同程度的耐藥，唯對萬古霉素敏感。,11,.,感染病情嚴(yán)重,MRSA是引起不少深部感染的主要致病菌 肺部感染、膿毒性關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎和敗血癥等 MRSA能引起許多皮膚、皮膚結(jié)構(gòu)與軟組織感染如膿皰病，燒傷感染，創(chuàng)傷感染 、 燙傷樣皮膚綜合征、中毒性休克綜合征(TSS),12,.,MRSA肺炎的定義,呼吸系統(tǒng)MRSA感染主要有： 社區(qū)相關(guān)性MRSA肺炎（Community-AssociatedMRSAPneumonia

6、）和 醫(yī)院相關(guān)性MRSA肺炎（Hospital-Associated MRSAPneumonia）， 包括呼吸機相關(guān)性肺炎（Ventilator-AssociatedPneumonia，VAP）和醫(yī)療護理相關(guān)性肺炎（Healthcare-AssociatedPneumonia，HCAP）。,13,.,社區(qū)相關(guān)性MRSA肺炎（CA-MRSA肺炎）：又稱為社區(qū)獲得性MRSA肺炎（Community-AcquiredMRSAPneumonia），是指肺炎患者在門診或入院48h內(nèi)分離出MRSA菌株，并且在1年內(nèi)無住院或與醫(yī)療機構(gòu)接觸史，無MRSA感染或定植史，無留置導(dǎo)管和其他經(jīng)皮醫(yī)用裝置使用史 耐甲氧

7、西林金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專家共識,醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneunlonia，HAP)，指患者入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48h在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的肺炎，包括在醫(yī)院內(nèi)獲得感染而于出院后48h內(nèi)發(fā)病的肺炎。,14,.,社區(qū)相關(guān)性MRSA肺炎（CA-MRSA肺炎）：又稱為社區(qū)獲得性MRSA肺炎（Community-AcquiredMRSAPneumonia），是指肺炎患者在門診或入院48h內(nèi)分離出MRSA菌株，并且在1年內(nèi)無住院或與醫(yī)療機構(gòu)接觸史，無MRSA感染或定植史，無留置導(dǎo)管和其他經(jīng)皮醫(yī)用裝置使用史 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專家共識

8、,社區(qū)相關(guān)性MRSA( community-associated MRSA，CA-MRSA ) 是從門診、 住院48 小時內(nèi)的患者中分離到的一種新型MRSA 菌株。這些患者既往無MRSA感染和定植病史，無留置導(dǎo)管或經(jīng)皮膚的醫(yī)療裝置，無手術(shù)、血液透析病史，1 年內(nèi)未曾住入醫(yī)院、療養(yǎng)院及養(yǎng)老院。 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識2011 年更新版 更合理？,15,.,有下列情況之一者應(yīng)提高對CA-MRSA引起CAP的警惕：,（1）2歲的嬰兒，參與身體密切接觸體育運動項目（如橄欖球）的運動員，注射毒品者，男性同性戀者，服兵役者，居住在教養(yǎng)院、民居或避難所中的人群； （2）家畜、寵物飼養(yǎng)者及養(yǎng)

9、豬的農(nóng)戶； （3)已知有CA-MRSA寄植或近期有曾去流行區(qū)的歷史，近期與CA-MRSA感染或寄植者有接觸； (4)屬于CA-MRSA寄植率增加的相關(guān)人群； (5)流感并發(fā)或流感后肺炎； (6)以前有反復(fù)發(fā)生的癤或皮膚膿腫病史或家族史（在過去6個月內(nèi)發(fā)生2次） 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專家共識,16,.,CAMRSA感染的危險因素為： 2歲兒童、運動員(主要為接觸運動)、靜脈藥癮者、男同性戀、部隊人員、監(jiān)獄、避難所居住者、獸醫(yī)、飼養(yǎng)寵物及養(yǎng)豬人員、流感后疾病和(或)重癥肺炎、反復(fù)發(fā)作性皮膚軟組織感染、近期CAMRSA感染或定植、過去1年內(nèi)應(yīng)用抗菌藥，尤其喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥

10、物. 英國社區(qū)MRSA感染的診斷與處理指南,17,.,CA-MRSA感染引起的CAP常見以下表現(xiàn)：,（1）好發(fā)于健康年輕人，多有流感樣前驅(qū)癥狀； （2）可以很快出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸癥狀，包括咯血、呼吸急促（40次/min）、心動過速（140次/min）、低血壓和高熱（體溫39）； （3）表現(xiàn)為迅速進展的肺炎并發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）； （4）白細胞明顯升高或減少，C反應(yīng)蛋白升高（200350g/L）； （5）某些患者可發(fā)生膿毒癥休克和呼吸衰竭，甚至需要入住ICU接受通氣和循環(huán)支持,18,.,醫(yī)院相關(guān)性MRSA肺炎（HA-MRSA肺炎）：又稱為醫(yī)院獲得性MRSA肺炎（Hospital-Ac

11、quiredMRSAPneumonia），是指患者入院時不存在、入院48h后發(fā)生的由MRSA引起的肺實質(zhì)炎癥，是我國 MRSA肺炎的主要表現(xiàn)形式。,醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneunlonia，HAP)，指患者入院時不存在、也不處于感染潛伏期，而于入院48h在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的肺炎，包括在醫(yī)院內(nèi)獲得感染而于出院后48h內(nèi)發(fā)病的肺炎。,19,.,醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性MRSA( healthcare-associated MRSA，HA-MRSA) 指在接觸過醫(yī)療機構(gòu)的個體間相互傳播的MRSA 菌株。HA-MRSA 感染可以在醫(yī)院內(nèi) 發(fā)病，也可在社區(qū)內(nèi)發(fā)病。 社區(qū)發(fā)病( commu

12、nity-onset) 需具備下列至少一項醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性感染的危險因素: 入院時存在侵入性檢查或治療; 有MRSA 定植或感染病史; 在1 年內(nèi)有住院、手術(shù)、透析，或住在長期護理機構(gòu)( 養(yǎng)老院等) 。 醫(yī)院發(fā)病( hospital-onset) 是指患者入院48 小時后，從正常無菌部位分離出MRSA，不論這些患者是否有醫(yī)院獲得性感染的危險因素。 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識2011 年更新版,20,.,VAP是HAP的特殊形式，是指氣管插管4872h后發(fā)生的肺炎。,21,.,醫(yī)療護理相關(guān)性MRSA肺炎（HCA-MRSA肺炎）是指在下列人群中發(fā)生的肺炎： （1）近90d內(nèi)曾住院2次者

13、；(2)長期居住在護理院或慢性病護理機構(gòu)者；(3)近30d內(nèi)接受過靜脈治療（抗生素、化療藥物）及傷口處理者；（4）在醫(yī)院或血液透析門診接受透析治療者 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專家共識,醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性肺炎（Healthcare Associated Pneumonia，HCAP)：（1）包括本次感染前90d內(nèi)因急性病住院治療，且住院時間超過2d者；（2）住在養(yǎng)老院和康復(fù)機構(gòu)中者；（3）本次感染前30d內(nèi)接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口護理者；（4）到醫(yī)院或透析門診定期接受血液透析者。 美國2005醫(yī)院獲得性肺炎治療指南,22,.,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識2011年更

14、新版,23,.,英國社區(qū)MRSA感染的診斷與處理指南,24,.,金葡菌肺炎的胸部影像學(xué)改變沒有特異性。金葡菌引起的CAP早期表現(xiàn)為小灶性浸潤，但可在數(shù)小時內(nèi)迅速進展，可為單側(cè)實變或雙側(cè)浸潤。 與HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常具有殺白細胞素（PVL）基因，所以感染后肺部影像學(xué)進展迅速，可出現(xiàn)空洞、胸腔積液、氣囊腫和氣胸等，甚至表現(xiàn)為ARDS的改變。 繼發(fā)性肺炎可表現(xiàn)為以肺外周和基底部位分布為主的多發(fā)性結(jié)節(jié)和空洞病灶，類圓形，可見液平面。,25,.,但HA-MRSA肺炎和VAP的影像學(xué)沒有上述表現(xiàn)，在患者病情非常嚴(yán)重、影像學(xué)改變進展迅速、對充分抗革蘭陰性菌治療反應(yīng)不佳時，應(yīng)考慮MRSA感

15、染的可能。,26,.,對分離出的細菌首先應(yīng)根據(jù)藥敏實驗鑒別甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（Methicillin-sensitive staphylococcusaureus，MSSA）與MRSA，這一點非常重要，因為對于MSSA感染敏感的-內(nèi)酰胺類抗生素的療效可優(yōu)于萬古霉素。,27,.,HA-MRSA不僅對甲氧西林和所有-內(nèi)酰胺類耐藥，而且對許多其他抗生素耐藥。而CA-MRSA通常僅對-內(nèi)酰胺類耐藥，對多數(shù)其他抗生素敏感。 需要注意的是，隨著時間的推移，CA-MRSA可獲得HA-MRSA的耐藥基因，常規(guī)抗生素敏感性試驗將難以對二者區(qū)別 。,28,.,經(jīng)驗性治療指征 1.CAP：借鑒國際經(jīng)驗并結(jié)

16、合我國實際情況，對于因嚴(yán)重CAP住院且有感染CA-MRSA危險因素的患者，當(dāng)已涵蓋苛養(yǎng)菌、非典型致病原，特別是也包括腸桿菌科細菌的治療無效時，可考慮進行經(jīng)驗性抗MRSA治療。 嚴(yán)重CAP的定義為肺炎伴如下情況之一： （1）需進入ICU治療；（2）胸部影像學(xué)檢查表現(xiàn)壞死或空洞浸潤；（3）伴有膿胸。,29,.,重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)下列征象中項或以上者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時，建議收住ICU治療：,(1)意識障礙。 (2)呼吸頻率30次/min。 (3)Pa0260mmHg，Pa02/Fi02 300，需行機械通氣治療。 (4)動脈收縮壓90mmHg， (5)并發(fā)膿毒性休克

17、。 (6)X線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48h內(nèi)病變擴大50%。 (7)少尿：尿量20ml/h，或80ml/4h，或并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療。,30,.,推薦14: 對于需要入住ICU 的重癥社區(qū)獲得性肺炎、肺部有壞死或空洞浸潤影或膿胸的患者，建議進行經(jīng)驗性抗MRSA 治療，直到獲得痰和( 或) 血培養(yǎng)的結(jié)果。對于并發(fā)膿胸的MRSA 肺炎患者，抗MRSA 治療同時應(yīng)進行胸腔引流。 -美國感染病學(xué)會耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南要點,31,.,成人社區(qū)獲得性肺炎診斷治療指南（2007） -美國感染病學(xué)會/美國胸科學(xué)會,32,.,HAP：在肺炎患者具有下列危險因素時應(yīng)考慮到MRS

18、A感染的可能，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變及呼吸道分泌物鏡檢結(jié)果，必要時選擇針對性試驗治療： （1）長期住院特別是長期住ICU，或來自護理院或長期護理機構(gòu)的患者，或近90d內(nèi)曾住院2次以及在門診接受化療、透析和傷口處理者； （2）年齡65歲； （3）晚發(fā)性VAP，特別是機械通氣治療7d； （4）近3個月內(nèi)接受抗菌藥物治療，特別是應(yīng)用第三代頭孢菌素或氟喹諾酮類； （5）流行性感冒、糖尿病、腎功能衰竭、顱腦創(chuàng)傷、昏迷并發(fā)肺炎； （6）下呼吸道分泌物涂片鏡檢可見革蘭陽性球菌； （7）嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克,33,.,對于重度醫(yī)院獲得性肺炎具有下列特征者，建議進行經(jīng)驗性抗MRSA治療，包括：,（1）晚

19、發(fā)性呼吸機相關(guān)肺炎，特別是機械通氣 7 天者; （2）長期住院尤其是ICU 住院者; （3）來自護理院或長期護理機構(gòu); （4）已接受多種或長時間抗菌藥物治療，特別是應(yīng)用第3 代頭孢菌素或氟喹諾酮類治療者; （5）流行性感冒、糖尿病、腎功能衰竭、顱腦創(chuàng)傷、昏迷并發(fā)肺炎者; （6） 靜脈吸毒者; 呼吸機相關(guān)肺炎患者下呼吸道分泌物涂片發(fā)現(xiàn)革蘭陽性球菌或快速篩查試驗檢測到MRSA 者。 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識 2011 年更新版,34,.,抗菌藥物治療,對于HA-MRSA、HCA-MRSA肺炎或CA-MRSA肺炎，推薦靜脈應(yīng)用萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧或利奈唑胺治療。 萬古霉素

20、：目前依然是治療MRSA感染的一線治療藥物。成人劑量：通常為1g（或1520mg/kg），靜脈用藥，1次/12h，要求谷濃度達到1520mgL（AUC/MIC400），特別是HAP（含VAP）。 美國IDSA制定的臨床實踐指南中推薦，對于腎功能正?；颊?，劑量為1520mg-1kg-1次（實際體重），單次劑量不超過2g，1次/812h；對于嚴(yán)重感染，可給予2530mg/kg（實際體重）負荷劑量 。,35,.,雖然2002年美國報道了萬古霉素耐藥的金葡菌臨床分離株，但發(fā)生率一直很低，更大的問題是萬古霉素中介（以及異質(zhì)性中介）金葡菌的出現(xiàn)，導(dǎo)致萬古霉素MIC升高的菌株不斷增多，而萬古霉素治療時MIC

21、15ml的病死率明顯高于MIC15ml者。 因此，監(jiān)測萬古霉素谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最精確和最實用的方法，有條件應(yīng)在第4次或第5次給藥之前，測定血藥濃度穩(wěn)定狀態(tài)下的血藥谷濃度。,36,.,如果臨床分離株對萬古霉素的MIC2ml，應(yīng)根據(jù)臨床治療反應(yīng)和微生物清除狀況決定是否使用萬古霉素，反應(yīng)好可繼續(xù)使用并嚴(yán)密隨訪，如果反應(yīng)差則應(yīng)更換其他藥物。 萬古霉素與夫西地酸、利福平、磷霉素或氨基糖苷類抗生素聯(lián)合治療已應(yīng)用于臨床，其中以萬古霉素聯(lián)合利福平的臨床療效更好，但總體來說聯(lián)合治療的療效尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待于進一步驗證。,37,.,耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌: 臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會( The Clini

22、cal and Laboratory Standards Institute，CLSI) 2006 的定義，金黃色葡萄球菌對萬古霉素的MIC 4 mg /L 為敏感( VSSA) ，MIC 8 16 mg /L 為萬古霉素中介( Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，VISA) ，MIC 32 mg /L 為耐藥( Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA) 。,38,.,預(yù)測萬古霉素療效最好的藥代動力學(xué)參數(shù)是AUC /MIC 比值，目標(biāo)是AUC /MIC400。如果MIC1 g /ml

23、，要達到此目標(biāo)需要的萬古霉素谷濃度為15 20 g /ml; 如果MIC0。5 g /ml 則全部能夠達到此目標(biāo); 如果MIC2 g /ml 則即使應(yīng)用強化治療，也不能達到目標(biāo),39,.,如果分離株對萬古霉素的MIC2g /ml，根據(jù)臨床反應(yīng)決定是否繼續(xù)使用萬古霉素，如有臨床或微生物應(yīng)答則可以繼續(xù)應(yīng)用并嚴(yán)密隨訪，否則建議應(yīng)用其他替代藥物。萬古霉素MIC 2g /ml 的分離株( 如VISA、VRSA) ，應(yīng)使用其他替代藥物。,40,.,腎功能正常成人患者，1520 mg/kg，812小時1次，靜脈滴注，單次劑量不超過2 g。MRSA重癥感染者，可先予2530 mg/kg負荷劑量。,41,.,氨

24、基糖苷類、氯霉素、克林霉素、磺胺類復(fù)合制劑、達托霉素、夫西地酸、利奈唑胺、莫匹羅星、鏈陽菌素、利福平、替考拉寧、四環(huán)素、替加環(huán)素、甲氧芐啶、糖肽類抗生素(萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、特拉萬星）,42,.,我國MRSA分離株主要是HA-MRSA分離株，對紅霉素和克林霉素耐藥率高，我國HAP臨床調(diào)查結(jié)果顯示，MRSA對克林霉素的耐藥率高達100%，故不建議用于MRSA肺炎的治療。,43,.,MRSA肺炎的抗感染療程需根據(jù)感染的嚴(yán)重程度決定，通常為721d，但一般不推薦短療程，尤其是中重度肺炎療程通常需要23周，最長可用至28d。如果同時有心內(nèi)膜炎和（或）骨髓炎，療程需要46周。,44,.,(

25、 一) 皮膚及軟組織感染 （二）泌尿系統(tǒng)感染 ：單純的泌尿系感染，建議根據(jù)體外藥敏結(jié)果來選用呋喃妥因、磷霉素、甲氧芐胺嘧啶、復(fù)方新諾明等口服藥物治療。復(fù)雜的泌尿系感染，建議應(yīng)用糖肽類或達托霉素治療。 ( 三) 骨及關(guān)節(jié)感染,45,.,( 四)菌血癥和心內(nèi)膜炎 隨著靜脈導(dǎo)管、人工裝置和外科手術(shù)的增多，葡萄球菌已經(jīng)成為菌血癥和心內(nèi)膜炎等血流感染最常見的病原體。 推薦10: 建議應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療MRSA 菌血癥，即單純敗血癥（不伴心內(nèi)膜炎、無血管內(nèi)植入物、治療24天后血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、72小時內(nèi)發(fā)熱得到控制、不伴遷徙感染的患者）療程至少為2 周。 對體內(nèi)有植入假體、轉(zhuǎn)移性感染灶或有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者，療程應(yīng)延長至4 6 周。對于成人感染性心內(nèi)膜炎，建議靜脈治療至少6 周。達托霉素8 10 mg /kg 每日1 次，可以作為替代選擇。,46,.,成人敗血癥與感染性心內(nèi)膜炎推薦選用萬古霉素或達托霉素，單純敗血癥（不伴心內(nèi)膜炎、無血管內(nèi)植入物、治療24天后血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、72小時內(nèi)發(fā)熱得到控制、不伴遷徙感染的患者）至少治療兩周，復(fù)雜性敗血癥治療46周，感染性心內(nèi)膜炎療程6周。一般不聯(lián)合使用慶大霉素或利福平。建議治療