1、中藥飲片（GMP附錄）,段新民 2015-10-20,概述 附錄內容 現場檢查中的常見問題,一、概述,中藥飲片,“中藥飲片”,南宋周密的武林舊事： “作坊”出售“熟藥圓散，生藥飲片”的記載，一般研究者視之為中藥飲片一詞的出處。,很多人認為“凡動過刀的即為飲片”； 藥材經營戶認為只有經過復雜加工炮炙工序的成品才是飲片；,中國藥典定義，“飲片是指經過加工炮制的中藥材，可直接用于調配或制劑”。,在中醫(yī)藥基礎理論指導下，將中藥材通過凈選、切制和炮制三大工序，制成一定規(guī)格的成品。,中藥飲片是藥品,藥品管理法第一百條 藥品，是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主

2、治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。,藥品管理法第九條：藥品生產企業(yè)必須按照藥品監(jiān)管部門制定的GMP組織生產,藥品生產質量管理 規(guī)范,藥品必須按GMP組織生產,GMP附錄 中藥飲片,藥品生產質量管理規(guī)范,2011年3月1日 實施 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂） 1 無菌藥品 2 原料藥 3 生物制品 4 血液制品 5 中藥制劑 2014年7月1日實施附錄 6 中藥飲片 7 醫(yī)用氧 8 取樣,二、中藥飲片（GMP附錄）,中藥飲片附錄共11章56條,與補充規(guī)定相比，新增19條，修訂22條，保

3、留8條，參考或引用附錄五中7條。 突出中藥飲片生產管理特點，加強對高風險及重點環(huán)節(jié)的要求,第一章 范圍 (3),第一條 本附錄適用于中藥飲片生產管理和質量控制的全過程。 第二條 產地趁鮮加工中藥飲片的，按照本附錄執(zhí)行。 第三條 民族藥參照本附錄執(zhí)行。,生產、質量控制、貯存、發(fā)放、運輸全過程。,產地用鮮活中藥材進行切制等加工中藥飲片,茯苓,第二章 原則 (4),第四條 中藥飲片的質量與中藥材質量、炮制工藝密切相關，應當對中藥材質量、炮制工藝嚴格控制；在炮制、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制污染，防止變質，避免交叉污染、混淆、差錯；生產直接口服中藥飲片的，應對生產環(huán)境及產品微生物進行控制。,飲片

4、質量：中藥材質量+炮制工藝,全過程做好“五防”,蟲蛀、走油、發(fā)霉、變色、風化、揮發(fā)、潮解、腐爛、粘結等,直接口服中藥飲片：“無需經過煎煮，可 直接口服或沖服”（中藥飲片第56條） 微生物控制標準：參照含藥材原粉的制 劑。細菌總數10000個cfu/g; 霉菌、酵母菌數100個cfu/g； 大腸埃希菌每一克不得檢出。,第五條 中藥材的來源應符合標準，產地應相對穩(wěn)定。,原植（動）物的科名、植 （動） 物名、拉丁名、藥用部位、采收季節(jié)、產地加工等均為來源范疇。,礦物藥類、族、礦石名、巖石名、主要成份,第六條 中藥飲片必須按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市食品藥品

5、監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范或審批的標準炮制。 國家標準 中國藥典 全國中藥飲片炮制規(guī)范 地方標準 省級中藥飲片炮制規(guī)范 沒有國家和地方標準的，企業(yè)自行制訂工藝規(guī)程和質量標準，報當地省級FDA審批后執(zhí)行（屬于省級標準）。,第七條 中藥飲片應按照品種工藝規(guī)程生產。中藥飲片生產條件應與生產許可范圍相適應，不得外購中藥飲片的中間產品或成品進行分包裝或改換包裝標簽。 工藝規(guī)程：按品種制訂；格式及內容按第43條要求，可參考中藥飲片GMP實施指南 強調不得外購飲片包裝。,第三章 人員(9),第八條 企業(yè)的生產管理負責人應具有藥學或相關專業(yè)大專以上學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）、三年以上從事中藥飲片

6、生產管理的實踐經驗，或藥學或相關專業(yè)中專以上學歷、八年以上從事中藥飲片生產管理的實踐經驗。 適當放寬對生產管理負責人要求（大專+三年；中專+八年），強調中藥飲片實踐經驗。,人員是核心，對關鍵人員適當放寬條件，更加強調實踐經驗。,第九條 企業(yè)的質量管理負責人、質量受權人應當具備藥學或相關專業(yè)大專以上學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），并有中藥飲片生產或質量管理五年以上的實踐經驗，其中至少有一年的質量管理經驗。 適當放寬對質量管理負責人要求（大專+五年質管經驗），強調中藥飲片實踐經驗。,第十條 企業(yè)的關鍵人員以及質量保證、質量控制等人員均應為企業(yè)的全職在崗人員。 強調不得兼職,GMP（201

7、0）第20條：至少包括企業(yè)負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人,第十一條 質量保證和質量控制人員應具備中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力，具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。 第十三條 負責中藥材采購及驗收的人員應具備鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。,鑒別真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力： 性狀（經驗）鑒別 基礎理論+實踐經驗,QA、QC質量控制實際能力： 生產過程+實驗室鑒定,第十二條 從事中藥材炮制操作人員應具有中藥炮制專業(yè)知識和實際操作技能；從事毒性中藥材等有特殊要求的生產操作人員，應具有相關專業(yè)知識和技能，并熟知相關的勞動保護要求。 毒性中藥材 ： 勞動保護 直接口服的中藥飲片： D級潔凈區(qū)

8、,第十四條 從事養(yǎng)護、倉儲保管人員應掌握中藥材、中藥飲片貯存養(yǎng)護知識與技能。 影響中藥質量變異的因素,內因： 成份 水份 時間,自然因素： 空氣 溫度 濕度 包裝,生物因素： 微生物 蟲、蚊蠅 鼠,人員因素： 責任心 藥性不熟 方法不當,第十五條 企業(yè)應由專人負責培訓管理工作，培訓的內容應包括中藥專業(yè)知識、崗位技能和藥品GMP相關法規(guī)知識等。 培訓管理：專人負責、 培訓計劃 培訓內容： 中藥專業(yè)知 識、崗位技 能、GMP相關法規(guī)知識,第十六條 進入生產區(qū)的人員應進行更衣、洗手；進入潔凈區(qū)的工作服的選材、式樣及穿戴方式應符合通則的要求；從事對人體有毒、有害操作的人員應按規(guī)定著裝防護，其專用工作服

9、與其他操作人員的工作服應分別洗滌、整理，并避免交叉污染。 更衣程序：換鞋-脫外衣-洗手-換工作服,第四章 廠房與設施 (9),第十七條 生產區(qū)應與生活區(qū)嚴格分開，不得設在同一建筑物內。,設計中心思想 防止污染、 差錯、混淆,第十八條 廠房與設施應按生產工藝流程合理布局，并設置與其生產規(guī)模相適應的凈制、切制、炮炙等操作間。同一廠房內的生產操作之間和相鄰廠房之間的生產操作不得互相妨礙。 合理布局：人物流分開、流向順暢 操作間不得成為另一操作間通道,第十九條 直接口服飲片的粉碎、過篩、內包裝等生產區(qū)域應按照D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)應根據產品的標準和特性對該區(qū)域采取適當的微生物監(jiān)控措施。,第二十條

10、毒性中藥材加工、炮制應使用專用設施和設備，并與其他飲片生產區(qū)嚴格分開，生產的廢棄物應經過處理并符合要求。 毒性中藥材28種 專用廠房、設施和設備 生產區(qū)嚴格分開 廢棄物應經過處理并符合環(huán)保要求,第二十一條 廠房地面、墻壁、天棚等內表面應平整，易于清潔，不易產生脫落物，不易滋生霉菌；應有防止昆蟲或其他動物等進入的設施，滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等不得對設備、物料、產品造成污染。,第二十二條 中藥材凈選應設揀選工作臺，工作臺表面應平整，不易產生脫落物。 材質：企業(yè)自定，只要不易產生脫落物，但不提倡用木質工作臺。,第二十三條 中藥飲片炮制過程中產熱產汽的工序，應設置必要的通風、除煙、排濕、降溫等設施；揀

11、選、篩選、切制、粉碎等易產塵的工序，應當采取有效措施，以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、排風設施等。 對熱、濕、煙、塵等污染因素進行有效處理。,溫控設施：空調、除濕機、排氣扇、保溫墻、窗簾； 監(jiān)控設施：溫濕度計、溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)； 控制要求：規(guī)定條件應按藥典一部要求 分庫要求：易串味藥應專庫或專柜,第二十四條 倉庫應有足夠空間，面積與生產規(guī)模相適應。中藥材與中藥飲片應分庫存放；毒性中藥材和飲片等有特殊要求的中藥材和中藥飲片應當設置專庫存放，并有相應的防盜及監(jiān)控設施。 第二十五條 倉庫內應當配備適當的設施，并采取有效措施，對溫、濕度進行監(jiān)控，保證中藥材和中藥飲片按照規(guī)定條件貯存；

12、貯存易串味、鮮活中藥材應當有適當的設施（如專庫、冷藏設施）。,對倉儲空間、間隔、環(huán)境、監(jiān)控的出要求 倉庫基本要求: 面積、空間與生產相適應； 中藥材與中藥飲片分庫存放； 毒性、罌粟殼藥材（飲片）專庫存放，有防盜及監(jiān)控設施。,第五章 設 備 (3),第二十六條 應根據中藥材、中藥飲片的不同特性及炮制工藝的需要，選用能滿足生產工藝要求的設備。 第二十七條 與中藥材、中藥飲片直接接觸的設備、工具、容器應易清潔消毒，不易產生脫落物，不對中藥材、中藥飲片質量產生不良影響。 能滿足工藝及生產規(guī)模的要求； 易于清潔消毒無害。,第二十八條 中藥飲片生產用水至少應為飲用水，企業(yè)定期監(jiān)測生產用水的質量，飲用水每年

13、至少一次送相關檢測部門進行檢測。 定期監(jiān)測：企業(yè)自定； 監(jiān)測標準: 飲用水標準； 相關部門： 疾控中心； 直接口服中藥飲片所用最后清洗水應為純化水,第六章 物料和成品（10）,第二十九條 生產所用原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準，分別編制批號并管理；所用物料不得對中藥飲片質量產生不良影響。 物料按批管理 物料類別：原料、輔料、內包材； 標準類別：藥品、食品、企業(yè)； 物料管理：分別編制批號并管理； 所用物料不得對中藥飲片質量產生不良影響 。,批號： 應為代碼,第三十條 質量管理部門應當對生產用物料的供應商進行質量評估，并建立質量檔案；直接從農戶購入中藥材應收集農戶的身份證明

14、材料，評估所購入中藥材質量，并建立質量檔案。,第三十一條 對每次接收的中藥材均應當按產地、供應商、采收時間、藥材規(guī)格等進行分類，分別編制批號并管理。 藥材規(guī)格 ：還應包括采集部位、初加工方 式、質量規(guī)格； 管理：接收、檢驗、儲存。 編號管理：物料編號+入庫流水號,第三十二條 購入的中藥材，每件包裝上應有明顯標簽，注明品名、規(guī)格、數量、產地、采收（初加工）時間等信息，毒性中藥材等有特殊要求的中藥材外包裝上應有明顯的標志。 供應商 標簽誰做 農戶 本公司,第三十三條 中藥飲片應選用能保證其貯存和運輸期間質量的包裝材料或容器。包裝必須印有或者貼有標簽，注明品名、規(guī)格、產地、生產企業(yè)、產品批號、生產日

15、期、執(zhí)行標準，實施批準文號管理的中藥飲片還必須注明藥品批準文號。 包裝材料或容器 標簽 執(zhí)行標準 同品種或品名飲片在不同省份的標準中炮制方法、 檢驗方法及功能主治等不相同的問題，提出增加“執(zhí) 行標準”，以方便檢驗及用藥。,第三十四條 直接接觸中藥飲片的包裝材料應至少符合食品包裝材料標準。 藥品 食品,第三十五條 中藥材、中藥飲片應按質量要求貯存、養(yǎng)護，貯存期間各種養(yǎng)護操作應當建立養(yǎng)護記錄；養(yǎng)護方法應當安全有效，以免造成污染和交叉污染。 質量：質量標準； 制定貯存養(yǎng)護操作規(guī)程，養(yǎng)護應當有記錄； 養(yǎng)護方法應當安全有效，防止污染和交叉污染 。,第三十六條 中藥材、中藥飲片應制定復驗期，并按期復驗，遇

16、影響質量的異常情況須及時復驗。 復驗期：依品種而定，貯存一定時期后，需重新檢驗的日期。企業(yè)自定。合格 后繼續(xù)使用 。庫存期間的內控要求。 范圍： 物料，應包括輔料、包材。,到期檢？到期前檢？,復檢次數？,第三十七條 中藥材和中藥飲片的運輸應不影響其質量，并采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片發(fā)生變質。 運輸管理：應包括運輸方式、時限、記錄（發(fā)運記錄按GMP第295條）。 補充規(guī)定：銷售；GMP：發(fā)運與召回；,第三十八條 進口藥材應有國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的證明文件，以及按有關規(guī)定辦理進口手續(xù)的證明文件。 進口藥材批件CFDA 進口藥品檢驗報告書或注明“已抽樣”并加蓋抽樣單位公章的進口

17、藥品通關單,第七章 確認與驗證,第三十九條 凈制、切制可按制法進行工藝驗證，炮炙應按品種進行工藝驗證，關鍵工藝參數應在工藝驗證中體現。 制法：工藝簡單，凈制、切制可按制法進行工藝驗證。 品種：工藝復雜，差異，炮炙需按品種進行工藝驗證。 關鍵工藝參數：可控、穩(wěn)定、重現。 （對產品標識、效力、質量、純度、效價、安全性、收率等造成負面影響，對其監(jiān)控和控制，可以降低風險）,第四十條 關鍵生產設備和儀器應進行確認，關鍵設備應進行清潔驗證。直接口服飲片生產車間的空氣凈化系統(tǒng)應進行確認。 直接影響 確認 關鍵設備和儀器 間接影響 確認 無影響,第四十一條 生產一定周期后應進行再驗證。 第四十二條 驗證文件應

18、包括驗證總計劃、驗證方案、驗證報告以及記錄，確保驗證的真實性。 參考藥品生產驗證指南（2003） 驗證要求同GMP一致，需關注SFDA“確認 與驗證附錄”,第八章 文件管理 (2), 管理標準 （管理制度） 技術標準 （工藝規(guī)程、質量標準） 工作標準 （標準操作程序） 記錄和憑證 文件管理按GMP(2010)第八章執(zhí)行,設 計,起草/修訂,審核/批準,發(fā) 放,培 訓,執(zhí) 行,歸 檔,回顧/變更,GMP,第四十三條 中藥材和中藥飲片質量管理文件至少應包含以下內容： （一）制定物料的購進、驗收、貯存、養(yǎng)護制度，并分類制定中藥材和中藥飲片的養(yǎng)護操作規(guī)程； （二）制定每種中藥飲片的生產工藝規(guī)程，各關鍵

19、工藝參數必須明確，如：中藥材投料量、輔料用量、浸潤時間、片型、炒制溫度和時間（火候）、蒸煮壓力和時間等要求； （三）根據中藥材的質量、投料量、生產工藝等因素，制定每種中藥飲片的收率限度范圍, 關鍵工序應制定物料平衡參數。 （四）制定每種中藥材、中藥飲片的質量標準及相應的檢驗操作規(guī)程，制定中間產品、待包裝產品的質量控制指標。,第四十四條 應當對從中藥飲片生產和包裝的全過程的生產管理和質量控制情況進行記錄，批記錄至少包括以下內容： （一）批生產和包裝指令； （二）中藥材以及輔料的名稱、批號、投料量及投料記錄； （三）凈制、切制、炮炙工藝的設備編號； （四）生產前的檢查和核對的記錄； （五）各工序的

20、生產操作記錄，包括各關鍵工序的技術參數； （六）清場記錄； （七）關鍵控制點及工藝執(zhí)行情況檢查審核記錄； （八）產品標簽的實樣； （九）不同工序的產量，必要環(huán)節(jié)物料平衡的計算； （十）對特殊問題和異常事件的記錄，包括偏離生產工藝規(guī)程等偏差情況的說明和調查，并經簽字批準； （十一）中藥材、中間產品、待包裝產品中藥飲片的檢驗記錄和審核放行記錄。,批記錄：批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄、批放行記錄。,第九章 生產管理 (6),第四十五條 凈制后的中藥材和中藥飲片不得直接接觸地面。中藥材、中藥飲片晾曬應有有效的防蟲、防雨等防污染措施。 晾曬為中藥飲片傳統(tǒng)炮制和養(yǎng)護方 法，附錄中增加了晾曬的要求。,

21、第四十六條 應當使用流動的飲用水清洗中藥材，用過的水不得用于清洗其他中藥材。不同的中藥材不得同時在同一容器中清洗、浸潤。 避免清洗過程交叉污染。,第四十七條 毒性中藥材和毒性中藥飲片的生產操作應當有防止污染和交叉污染的措施，并對中藥材炮制的全過程進行有效監(jiān)控。,第四十八條 中藥飲片以中藥材投料日期作為生產日期。 第四十九條 中藥飲片應以同一批中藥材在同一連續(xù)生產周期生產的一定數量相對均質的成品為一批。 對批號和生產日期作出明確規(guī)定。,第五十條 在同一操作間內同時進行不同品種、規(guī)格的中藥飲片生產操作應有防止交叉污染的隔離措施。 考慮飲片揀選、包裝等工序多在大操作 間，如不同品種、規(guī)格同時生產時，

22、應進 行風險評估，并采取有效的隔離措施。,第十章 質量管理 (5),第五十一條 中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗。如中藥材、中間產品、待包裝產品的檢驗結果用于中藥飲片的質量評價，應經過評估，并制定與中藥飲片質量標準相適應的中藥材、中間產品質量標準，引用的檢驗結果應在中藥飲片檢驗報告中注明。 引用檢驗結果：對部分只經簡單凈制、切制 加工的飲片，加工過程 不影響檢驗結果的。,引用檢驗結果的方法：制定與中藥飲片質量標 準相適應的中藥材、中間產品或待包裝產品質量 標準，并各做三批，進行比較和評估，在中藥飲 片檢驗報告中注明引用的檢測結果。 輔料有國家藥品、藥用標準的，全檢； 食品標準的，推薦全檢，或有生產企業(yè) 檢驗報告書，企業(yè)制定內控標準，檢驗部分項目 內包材應有生產企業(yè)檢驗報告書，企業(yè)制訂內 控標準，檢驗部分項目。,第五十二條 企業(yè)應配備必要的檢驗儀器，并有相應標準操作規(guī)程和使用記錄；檢驗儀器應能滿足實際生產品種要求，除重金屬及有害元素、農藥殘留、黃曲霉毒素等特殊檢驗項目和使用頻次較少的大型儀器外，原