1、抗甲狀腺藥物的選擇,馬思謙,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 2,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 3,常用抗甲狀腺藥物,卡比馬唑： 甲抗平，進入人體內(nèi)代謝為甲巰咪唑發(fā)揮作用 甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰（默克） 甲巰咪唑： MMI ， 他巴唑 丙基硫氧嘧啶：PTU 后兩種為目前最常用抗甲狀腺藥物,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 4,抗甲狀腺藥物作用機理,抑制甲狀腺激素合成 -阻斷甲狀腺過氧化酶（TPO）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白（TG）上酪氨酸殘基碘化，抑制T3，T4的合成

2、免疫抑制作用抑制淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體，使血液中的甲狀自身抗體（TSAb）水平下降 PTU大劑量使用可阻斷血液中T4向T3轉(zhuǎn)變,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 5,賽 治,有效成份：甲巰咪唑 藥物特性： 快速而完全的被吸收，在0.4至1.2小時內(nèi)達到血藥高峰。 24小時后 甲狀腺過氧化物酶抑制可達到 72.5% ，迅速發(fā)揮效果。 蛋白結(jié)合率低，聚集于甲狀腺內(nèi)緩慢代謝，每日單一劑量服用藥物可 維持近24小時。每日一次服用，提高順應(yīng)性。 不良反應(yīng)發(fā)生率低。 片劑有劃痕，便于疾病的不同時期服藥。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,

3、Page 6,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 7,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 8,賽治的劑量與治療,作者 例數(shù) 劑量/方法 甲功恢復(fù)正常時（周） Shiroozu 42 15mgx1 5.53.6 32 30mgx1 5.33.1 50 10mgx3 5.63.0 Mashio 29 15mgx1 6.03.8 25 10mgx3 6.02.8,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 9,賽治的藥物治療特點,賽治可在甲狀腺內(nèi)蓄積 甲狀腺內(nèi)賽治的濃度 顯著高于同時測定血漿中的

4、濃度 甲狀腺內(nèi)的藥物濃度僅與每日服用賽治的劑量有關(guān) 與投藥間期或最后一次服藥時間無關(guān) 臨床研究顯示 賽治15mg 1/日 30mg 1/日 10mg 3/日 療效均佳 作用相似 多數(shù)病人15mg 1/日即可,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 10,不良反應(yīng)發(fā)生率有劑量依賴性,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 11,賽治與PTU,賽治 PTU 半衰期 3-6小時 1小時 24小時后甲狀腺過氧化物酶抑制 72.5% 28.6% 治療劑量 初期 1520(3)mg 150300mg 維持期 2.510mg 50200mg

5、 服藥次數(shù) 初期 1 24 維持期 1 2 甲狀腺功能達正常所需時間（均值標(biāo)準(zhǔn)差） 6.7 4.6w 16.08 13.7w 血漿蛋白結(jié)合率 低 高 通過胎盤及進入乳汁 少許 更少 T4向T3轉(zhuǎn)化的抑制 無 有 不良反應(yīng)是否劑量依賴 是 否,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 12,抗甲狀腺藥物治療甲功恢復(fù)正常所需時間,治療時間(周),甲功正常病人的百分?jǐn)?shù)(),丙基硫氧嘧啶 100mg，每日3次(n=17),0 5 10 15 20 25 50,100 80 60 40 20 0,甲巰咪唑 10mg ，每日3次(n=66),2020/7/12,Merck

6、Editor: Jeff Mo,Page 13,抗甲狀腺藥物的嚴(yán)重副作用,定義：粒細胞絕對計數(shù)低于0.5*109/L，多發(fā)生在治療三個月內(nèi)，也有較長時間發(fā)生的病例。 1974文獻綜述報告發(fā)生率： PTU:0.44%1.9% MMI:0.12%2% 最近大規(guī)模的系列研究中： 服用PTU；12/2190（0.55%）MMI: 43/13208 (0.31%) 發(fā)病機理：傾向于免疫反應(yīng)，可能存在遺傳易感性 監(jiān)測：血細胞計數(shù)，感染癥狀 治療：停藥，粒細胞克隆刺激因子（G-CSF），廣譜抗生素，皮質(zhì)激素等。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 14,血管炎和狼瘡樣綜

7、合征,絕大部分是接觸PTU之后，幾例藥物誘發(fā)的系統(tǒng)性狼瘡均是使用PTU引起的。 抗中性粒細胞自身抗體陽性（ANCA） 表現(xiàn)：發(fā)熱、紫癜、淋巴結(jié)腫大、脾大和粒細胞減少癥，嚴(yán)重的 為肺腎血管綜合征 最近Gunton綜述了27例抗甲狀腺藥物引起的ANCA相關(guān)的血管炎： PTU：24例 甲亢平：2例 他巴唑：1例 體外實驗中：PTU可和骨髓過氧化物酶結(jié)合并改變其結(jié)構(gòu)。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 15,抗甲狀腺藥物治療,藥物選擇 賽治治療的優(yōu)點: 抑制過氧化物酶的效力強于PTU （與 PTU劑量作用比10：1） 每日1-2次給藥 依從性好 適合維持治療 低

8、劑量 副作用少 較安全 常規(guī)情況下首選,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 16,抗甲狀腺藥物治療,藥物選擇 PTU治療的優(yōu)點： 較少通過胎盤及乳汁 妊娠及哺乳首選？ 較大劑量可抑制外周T4轉(zhuǎn)T3 重癥甲亢和甲亢危象時首選 常需400-600mg/日 多次給藥 可使T3降低1020% 但不良反應(yīng)的風(fēng)險增大,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 17,賽治與優(yōu)甲樂的聯(lián)合應(yīng)用,目的： 明顯降低甲亢復(fù)發(fā)率 緩解甲亢患者的突眼癥狀 預(yù)防甲功正常后抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的甲狀腺腫大。 預(yù)防抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的甲狀腺功能低下 用法：維持期：

9、賽治7.510mg/日 優(yōu)甲樂50ug/日 禁忌癥：妊娠合并甲亢患者，因為合用優(yōu)甲樂勢必增加塞治的 用量，增加胎兒甲減的風(fēng)險。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 18,賽治與中國藥典的他巴唑的質(zhì)量比較,賽治5mg薄膜衣片 崩解時間：不超過20分鐘 化學(xué)純度：含有單種未知分解物不得高于相應(yīng)活性成分的0.5%。未知分解產(chǎn)物的總量不得高于相應(yīng)活性成分的1%. 溶出度：30分鐘內(nèi)溶出不少 于80%。 水分含量：不超過5%,國產(chǎn)他巴唑 1小時以內(nèi) 無規(guī)定 無規(guī)定 無規(guī)定,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 19,與同種產(chǎn)品的質(zhì)

10、量比較,含量均勻度優(yōu)于同類產(chǎn)品，表明片間均勻度良好。（3.05.8相對3.511.8)批間含量優(yōu)于同類產(chǎn)品，表明批間差異小。(賽治:是標(biāo)示量的 99.5%,同類產(chǎn)品是標(biāo)示量的92.2%），對于長期使用獲得穩(wěn)定療效極為重要。 在不同的溫濕度條件下，賽治的各種藥學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定，而同類產(chǎn)品均產(chǎn)生一定變化。（尤其是產(chǎn)品的吸濕性存在明顯差異，賽治為0.8%，同類產(chǎn)品為8.6%,） 在溶出度及崩解率方面存在明顯差異。 以上幾個方面表明默克公司的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，含量及批間差異小，賽治的質(zhì)量優(yōu)于同類產(chǎn)品。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 20,以上比較的臨床意義,除主要活性成分甲巰咪唑外，降解產(chǎn)物和雜質(zhì)的含量也是影響療效和安全性的重要因素 片劑的溶出度直接影響到其生物利用度，如果溶出度無規(guī)律可循，就可能造成血藥濃度或高或低，進而影響療效和安全性 含量均勻度及不同環(huán)境下藥學(xué)參數(shù)的穩(wěn)定性決定了療效的穩(wěn)定性 有報道表明粒細胞缺乏癥的發(fā)生率，國產(chǎn)他巴唑為3-6%,賽治僅為0.3%。,2020/7/12,Merck Editor: Jeff Mo,Page 21,每日