1、.1、認(rèn)知癥研究進(jìn)展、2、概括、德意志學(xué)者Alzheimer博士研究生(1864.71915.12 )于1906年首次報(bào)告了5.1歲女性患者、記憶力減退、言語(yǔ)紊亂、藏匿物、人格變化和定向障礙、嫉妒與被害妄想。 進(jìn)行性衰退，4年半后死亡。 病理檢查有腦萎縮、神經(jīng)原纖維纏繞和老年斑。 克雷比林將這種病命名為Alzheimer病。3、概況為獲得性持續(xù)性記憶障礙綜合征。 智力殘疾影響工作和社會(huì)功能的一盞茶。 我經(jīng)常伴有BPSD。 4、概況AD占癡呆癥總數(shù)的55%，在美國(guó)是老年人第四大死因。 在我國(guó)，到2030年，5人中就有1人超過(guò)了6.5。 癡呆癥發(fā)病率為6.0歲1%、8.5歲40%。 5、常見(jiàn)名詞的

2、縮略詞微積分(MCI )消歧義(cdr )消歧義(ad )消歧義(sdat )消歧義分布式(dat )散熱片(fad )非散熱片(nfad )散熱片(sad )散熱片(ds )散熱片bpsd (二氧化硅環(huán)氧基金屬氧化物基金屬)，6，常見(jiàn)名詞的縮略詞nfts (可重復(fù)排列) sp (簡(jiǎn)單排列) app (偶然排列) 多基礎(chǔ)知識(shí)(ApoE )多基礎(chǔ)知識(shí)(mid ) vdorvad (vascular維度) dat (維度關(guān)系) sdlt (單一常見(jiàn)名詞縮寫(xiě)CAA (cerebalamyloidangiopathy ) a (-amyloid， a a4) catorchat (線性接觸傳輸) ac

3、h (接入線) PDD (主要合成指南) ADAS-cog (評(píng)估指南) “邊界網(wǎng)關(guān)協(xié)議”(behaviouralratingscaleforgeriatricpatients )全局設(shè)置規(guī)則(GDS ) nosger (nursesobserverrationscaleforgeriatricpat 8常見(jiàn)名詞的縮略詞為OBS (organibrainsydrome ) sib (severeimpairmentbattery ) ADL (activitiesofdailyliving ) nin CDs-adriddaworkgroupofthenationalinstitutionof

4、neternationrollogicalandcommunicationdisorderandstrokeandthealzheimersdisease 9、傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)-病因、神經(jīng)遞質(zhì)可改變金屬毒性作用的慢性細(xì)小病毒感染遺傳因素、1.0、傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)-病理變化、老年斑神經(jīng)元纖維淀粉樣蛋白沉積海馬組織視錐細(xì)胞顆粒的空泡變性、1.1、傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)-臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少在學(xué)習(xí)、注意力、記憶力、方向上有兩個(gè)能力障礙。 至少認(rèn)知能力(計(jì)算能力、抽象觀念、判斷能力、綜合能力)有障礙。 至少在工作能力、家庭關(guān)系、社交能力上有腦功能故障的一個(gè)特征： CT或MRI顯示腦萎縮、異常腦波。 病程在6個(gè)月以上可能引起癡呆的其他

5、疾病和CSF一般正常，有1.2、研究進(jìn)展、AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)AD的早期診斷影像學(xué)發(fā)展AD的病理變化AD的遺傳和突然變異AD的危險(xiǎn)因子AD的保護(hù)因子AD治療的補(bǔ)償策略、1.3、 AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)癡呆綜合征1功能不全或負(fù)綜合征(主要癥狀學(xué)) (1)性格變化和情緒運(yùn)動(dòng)不全(額葉綜合征) (2)體型認(rèn)知不全(頂葉綜合征) (3)精神遲緩和腳丫子異常(皮質(zhì)下綜合征) (4)記憶喪失和推論困難(全腦綜合征) 2引起或正綜合征(伴隨癥狀) (1)精神干擾(2) 抑郁焦慮，14 AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)nincdsadrada，有可能診斷ad的臨床癥狀活檢和尸檢的組織學(xué)變化，1.5，ad的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)nincds

6、adrada，有可能診斷經(jīng)臨床檢查證實(shí)的癡呆癥狀，神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)有2個(gè)以上的認(rèn)知缺陷，記憶力下降發(fā)病必須在40-90歲之間，無(wú)其他系統(tǒng)性和腦病引起的記憶和認(rèn)知進(jìn)展性障礙。語(yǔ)言、行為、感知、日常生活能力的下降、家族史和其他正常或非特異性結(jié)果，如腦脊液、電大姨媽、CT與MRI等進(jìn)行性特異性認(rèn)知功能的缺失。 精神和行為異常。1.6、AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)NINCDS-ADRDA，可疑診斷具有AD的臨床癥狀，但有發(fā)病、表現(xiàn)和病程變異。 可能影響智力全身系統(tǒng)和其他腦病。 有不能明確原因的單一的逐漸進(jìn)展的認(rèn)知缺陷。1.7、AD的早期診斷影像學(xué)發(fā)展、海馬組織經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)、1.8、AD的病理變化神經(jīng)炎性斑(neurit

7、icplaquestion )神經(jīng)元纖維交織(neurofibrillary tangles )突觸和神經(jīng)元缺失(loss of synapses as ) 顆?？张葑冃?granulovacuolardegeneration ) amymarkq淀粉樣血管病(amyloid angiopathy )、1.9、AD的病理變化神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)炎性斑和老年斑的概念不同，迄今已知AD患者的3種神經(jīng)炎性斑分散斑(diffuseplaquestion ) :無(wú)淀粉樣蛋白中心，周邊有少量a免疫反應(yīng)性淀粉樣蛋白物質(zhì)。 烤糊狀斑：高密度淀粉狀蛋白構(gòu)成核的急性反應(yīng)物： a-抗糜蛋白酶、巨球蛋白存在于內(nèi)部或周邊；

8、 可以看到活性化了的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。 典型神經(jīng)炎性斑：2.0，典型神經(jīng)炎性斑呈球形，直徑50-200m，具有淀粉樣核心，被軸突包圍。 軸突含有成對(duì)的螺旋狀神經(jīng)絲，正常的膠質(zhì)突起和反常的細(xì)胞。 內(nèi)部或周邊可見(jiàn)反應(yīng)性星形細(xì)胞球和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。2.1、AD的病理變化神經(jīng)元纖維交織，交織是由占據(jù)細(xì)胞和樹(shù)突的螺旋狀神經(jīng)絲構(gòu)成，不存在軸突。 一對(duì)螺旋狀神經(jīng)絲由被微管包圍，含有異常磷酸化的TAU蛋白質(zhì)的初絲組成。 神經(jīng)元的纏繞與抗原A-68、酪氨酸蛋白激酶2、蛋白質(zhì)組研究1、搖鏡頭胸腺嘧啶等淀粉樣變發(fā)生免疫應(yīng)答。2.2、AD的病理變化神經(jīng)元纖維交織，神經(jīng)元纖維在皮質(zhì)分布對(duì)稱，從門(mén)區(qū)開(kāi)始，并到達(dá)邊緣系統(tǒng)，最后到

9、達(dá)新皮質(zhì)。 早期邊界皮質(zhì)的嚴(yán)重?fù)p傷與神經(jīng)精神癥狀的發(fā)展密切相關(guān)。2.3、AD的病理變化突觸和神經(jīng)元的缺失、皮層表淺部的大型神經(jīng)元的缺失在AD患者中總是存在的。 神經(jīng)元的喪失，年輕人比老年人嚴(yán)重。 突觸的變化也是AD患者的重要特征。2.4、AD的病理變化淀粉樣血管病、淀粉樣蛋白主要包括腦血管中的軟膜、皮質(zhì)表面血管和神經(jīng)炎性斑。 CAA伴隨神經(jīng)炎性斑而大量聚集。 CAA影響的血管周圍有炎癥性變化。2.5、AD的病理變化顆粒的空泡變性，空泡存在于視錐細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，一個(gè)細(xì)胞含有幾個(gè)空泡，每一個(gè)空泡都有致密的顆粒。 粒子與神經(jīng)絲抗體反應(yīng)。 見(jiàn)于新皮質(zhì)，但海馬組織視錐細(xì)胞最易受影響。2.6、AD生化改變

10、、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶毒蕈堿和煙堿接納體非膽堿接納體和神經(jīng)調(diào)質(zhì)、2.7、AD生化改變膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶，CAT主要來(lái)源于基底節(jié)前腦Meynert核，AD患者早期受到影響，Ach降低。 CAT在腦中下降5883 %，主要集中在額、顳、頂葉，與癡呆癥記憶障礙成正比。 AD患者的乙酰膽堿酯酶也降低了。2.8、AD生化改變膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶、腦區(qū)CAT(% )腦區(qū)CAT(% )中腦額葉皮質(zhì)5883黑質(zhì)7.8眶部額葉皮質(zhì)8.0尾狀核6.6上部顳葉皮質(zhì)6.1丘腦正常下部頂葉皮質(zhì)7.0中腦正常按鈕帶回68橋腦正常海馬90小腦正常扁桃體核87枕葉正常、29、AD生化改變毒蕈堿和二m-1接納體主要集中在大腦新皮質(zhì)和海馬組織，

11、AD患者m-1接納體相對(duì)維持但功能低下。 M2接納體主要集中在腦干和基節(jié)，M2接納體明顯減少。 煙堿接納體。、3.0、AD生化改變-非膽堿能接納體和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，血清素5070% GABA50%生長(zhǎng)抑素40%正腎上腺素30%血清素，谷氨酸和生長(zhǎng)抑素受體AD患者減少，31， AD的遺傳和突然變異以及易感性基因型細(xì)胞球內(nèi)效應(yīng)唐氏綜合征APP和a變異染色體14 A增加染色體1 A增加遺傳染色體1.9增加a危險(xiǎn)染色體1.2通過(guò)載脂蛋白接納體的AE效果因子染色體6控制炎癥性反應(yīng)染色體17 APP的合成過(guò)程，32，AD的遺傳和突變ApoE遺傳基因，ApoE遺傳基因?yàn)?0 ApoE是膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)血漿蛋白，大小

12、為34KD，由神經(jīng)中樞星形細(xì)胞球合成并分泌細(xì)胞，大腦中含有大量ApoEmRNA，僅次于肝臟，神經(jīng)元細(xì)胞損傷后ApoE合成提高。 Strittmetter研究證明APOE和a能與AD患者的腦脊液高度結(jié)合，推測(cè)APOE參與調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的形成。3.3、AD的遺傳和突然變異ApoE基因、體內(nèi)ApoE的特殊成分主要由有無(wú)ApoE三個(gè)等位基因，即ApoE多態(tài)性與等位基因2、3、4有關(guān)。 這些個(gè)的等位基因可形成6種表型，即純體E2/2、E3/3、E4/4和雜體E3/2、E4/2、E4/3。3.4、AD的基因與突然變異ApoE基因、遲發(fā)FAD、發(fā)布AD和ApoE基因的研究表明，ApoE基因與遲發(fā)FAD、發(fā)布

13、AD有著極其顯著的關(guān)系。 4頻率明顯高于對(duì)照組。 Corder指出，80%的遲發(fā)FAD和64%的分發(fā)AD中至少有一個(gè)是4。3.5、AD的遺傳與突然變異ApoE基因、AD的發(fā)病年齡和患者的生存期與ApoE基因密切相關(guān)。 Corder發(fā)現(xiàn)在4.2個(gè)遲發(fā)FAD中，隨著4個(gè)的增加，AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從20%增加到90%。 發(fā)病年齡為4:84.3 1.3歲，1人為4:75.5 1.0歲，2人為4:68.4 1.2歲。 在Poirier的研究中也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，E4/4、E4/3、E3/3的平均發(fā)病年齡分別為70.4歲、74.5歲、77.6歲。 同樣根據(jù)患者的生存期研究，生存期隨4的增加而縮短，分別不包括4

14、:84.8 1.3年，包括1個(gè)4 :78.8 0.8年，包括2個(gè)4 :74.1 1.4年。 抑郁、抑郁是癡呆癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，抑郁、抑郁是3.6、AD的危險(xiǎn)因素、3.7、AD的危險(xiǎn)因素。 抑郁常常是癡呆癥的先行表現(xiàn)。 抑郁癥和癡呆綜合征要分別注意。 糖尿病、糖尿病是3.8、AD的危險(xiǎn)因素，與年齡相符的非糖尿病人的認(rèn)知功能故障較中等。 Sinclair等人的研究表明，糖尿病患者認(rèn)知癥顯著增加，出現(xiàn)較嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和高生活依賴，這些個(gè)關(guān)系的分子學(xué)基礎(chǔ)尚不明確，但糖尿病小鼠腦內(nèi)TAU蛋白過(guò)度磷酸化是肯定的： 糖尿病小鼠腦內(nèi)TAU蛋白磷酸化和去磷酸化兩組酶催化劑均明顯降低。 糖尿病小鼠腦組織代謝紊亂

15、，蛋白合成顯著降低。3.9、AD的保護(hù)因子、ApoE基因- 2等位基因脫脂后變性的ApoE2與a沒(méi)有反應(yīng)。 ApoE2有可能防止神經(jīng)元纖維的纏繞。 ApoE2具有抗氧化功能。 ApoE2和ApoE3可以很好地包裹a使之凝固。 非甾類化合物類消炎劑雌性激素神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用。 增強(qiáng)化學(xué)基底部的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活力。 高教學(xué)水平、4.0、AD治療的補(bǔ)償策略，膽堿能神經(jīng)元不全Lecithin Choline，突觸前膽堿能系統(tǒng)產(chǎn)生的毒蕈堿接納體激動(dòng)劑，如：Arecholine突觸后M1接納體激動(dòng)劑抗膽堿酯酶：Tacrine，Physostigmine，volos煙堿膽堿能系統(tǒng)接納體丟失經(jīng)皮煙堿單胺異常Tacrine或相關(guān)化合物補(bǔ)償減少單胺代謝物濃度Selegiline Milacemide，4.1、AD治療補(bǔ)償策略， NMDA接納體丟失-cycline Akatinol Memantine神經(jīng)傳導(dǎo)功能的其他異常Citalopram Trazodone、Risperido