1、注射劑,概述,一、注射劑的含義與特點(diǎn) 1、概念 ： 將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。,2、特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)： 藥效迅速、作用可靠 適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng) 適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐 產(chǎn)生局部定位作用 缺點(diǎn)： 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高,注射劑的分類與給藥途徑 按分散系統(tǒng)分： 溶液型：水針、油性注射劑 混懸型：只供肌注，不得靜脈、椎管 乳濁型：靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑 固體粉末型：粉針劑,（二）給藥途徑,靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，

2、 所用注射劑不得添加抑菌劑。 椎管注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不 含微粒，量不超過10ml. 肌肉注射：劑量15ml，刺激性太大的藥物不宜使用。 皮下注射：水溶液為主，劑量12ml。 皮內(nèi)注射：劑量0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。 其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動(dòng)脈注射。,注射劑的質(zhì)量要求,無菌 無熱原 澄明度 安全性（毒理）,滲透壓(等滲） pH 穩(wěn)定性 其它（不溶性微粒、裝量差異）,注射劑的溶劑、附加劑,注射劑的溶劑包括： 注射用水、 注射用油、 其他注射用非水溶劑。,（一）注射用水,原水(飲用水）純化水 注射劑用水滅菌注射用水 純化水 用原水經(jīng)蒸餾法

3、、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。 注射用水 為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。（國(guó)外） 滅菌注射用水 為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。,注射用水的質(zhì)量要求,注射用水的質(zhì)量要求在中國(guó)藥典2005年版中有嚴(yán)格規(guī)定。 一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。 pH為5.07.0, 氨含量 不超過0.00002%. 通過熱原檢查。 制備后12h內(nèi)使用(一般情況下配料使用新制注射用水），24小時(shí)內(nèi)可以做

4、清洗容器具用。,（二）注射用油,芝麻油、大豆油、茶油 避光密閉貯存 質(zhì)檢： 無異臭、無酸敗、色澤、澄明、 碘值、酸值、皂化值,碘值: 說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗 ，不適合注射用。 皂化值: 表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。 酸值: 說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度。 考慮到油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對(duì)注射用油中的過氧化物加以控制。,注射用油的精制方法,1. 中和游離脂肪酸 2. 油皂分離 3. 脫色與除臭 4. 滅菌,其他注射用溶劑,(1) 乙醇 (2) 甘油 (3) 丙二醇

5、(4) 二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA),二、注射劑的附加劑,為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。 附加劑在注射液中的主要作用： （1）增加藥物的理化穩(wěn)定性 （2）增加主藥的溶解度 （3）抑制微生物生長(zhǎng) （4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。,（一）滲透壓調(diào)節(jié)劑,等滲溶液（isoosmotic solution） ：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念 等張溶液（isototlic solution） ：與血漿的滲透壓、紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬生物學(xué)概念,物理化學(xué)概念 =血漿的滲透壓 可能會(huì)溶血,生物學(xué)

6、概念 =紅細(xì)胞膜張力 不會(huì)溶血,pH值調(diào)節(jié)劑 增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑 抗氧化劑、金屬螯合劑與惰性氣體 抑氧劑 其他附加劑,注射劑的制備,一、注射劑車間的生產(chǎn)工藝與管理 藥品管理法及相關(guān)法律 GMP，藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范 科學(xué)化、規(guī)范化、符合生產(chǎn)需要,（一）液體安瓿劑的生產(chǎn)工藝流程,注射劑生產(chǎn)車間的劃分： 一般生產(chǎn)區(qū)：無潔凈度要求 控制區(qū)：潔凈度為10萬級(jí)或大于10萬級(jí) 潔凈區(qū)：潔凈度為100級(jí)100級(jí)或1萬級(jí) 控制區(qū)要求溫度1828，相對(duì)濕度50%65%。 潔凈區(qū)要求溫度1824，相對(duì)濕度45%65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得超過80分貝。,注射劑生產(chǎn)環(huán)境的要求,（1）溫度和濕度：18

7、244565%RH（分裝） （2）壓力差：正壓但激素類保持負(fù)壓 （3）照度：300lx （4）新鮮空氣量：分裝間換氣次數(shù)20次/小時(shí),注射劑的生產(chǎn)管理,1. 潔凈室的管理,二、注射劑的容器、處理方法 1. 容器的種類、式樣 玻璃、塑料、 有頸安瓿、粉末安瓿，容積通常為1、2、5、10、20ml等 無色、棕色 易折安瓿,2. 安瓿的質(zhì)量要求與注射劑的穩(wěn)定性,高溫滅菌、長(zhǎng)期貯存 堿性藥物（磺胺嘧啶）-侵蝕玻璃 -小白點(diǎn)、脫片、混濁 耐熱性差-爆裂 清潔度差-澄明度不合格,安瓿的質(zhì)量要求,（1）無色、透明 （2）膨脹系數(shù)低 （3）物理強(qiáng)度高 （4）化學(xué)穩(wěn)定性高 （5）熔點(diǎn)低 （6）無氣泡、麻點(diǎn)、,3

8、. 安瓿的檢查,物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)。 化學(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行。 裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)特別當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗(yàn)，證明無影響方能應(yīng)用。,安瓿的處理方法,灌水、蒸煮、洗滌、干燥、滅菌 洗滌方法： （1）甩水洗滌法：三次， 5ml （2）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高） 氣-水-氣-水-氣（4-8次），大安瓿 最后一遍：濾過的注射用水,（二）安瓿的洗滌,洗滌方法： （3）超聲洗滌 （4）潔凈空氣吹洗法 （5）密封安瓿,安瓿的干燥、滅

9、菌,干燥：120-140 C 滅菌：180 C干熱滅菌90分鐘（無菌操作、低溫滅菌的安瓿）遠(yuǎn)紅外隧道式干熱滅菌：250-350C24小時(shí)內(nèi)使用 3.目前用清洗滅菌設(shè)備,三、注射劑的配制,（一）原料的質(zhì)量要求、投料計(jì)算 符合藥典：注射原料標(biāo)準(zhǔn) 小樣試制 投料：兩人核對(duì) 結(jié)晶水，含量下降，,（二）配制用具的選擇、處理 大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。 可用不銹鋼配液缸，搪瓷桶等容器。 調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。 臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，

10、以免長(zhǎng)菌，用時(shí)再依法洗凈。,（三）配制方法 稀配法：將原料加入所需的溶劑中 一次配成所需的濃度，原料質(zhì)量好的可用此法。 濃配法：全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時(shí)也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時(shí)可以濾過除去。 配制所用注射用水其貯存時(shí)間不得超過12小時(shí)。,四、注射劑的濾過,濾器的種類、選擇 垂熔玻璃濾器、沙濾棒、微孔濾膜器、板框壓濾器、,垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價(jià)格高，易破。3號(hào)濾器用于常壓、4號(hào)用于減壓或加壓，6號(hào)用于無菌濾過。 沙濾棒：價(jià)廉易得，但易脫砂，對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難清洗，適用于大生產(chǎn)中的初濾。注射劑生產(chǎn)中常用中號(hào)（500300ml/min） 板框式壓濾機(jī)：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產(chǎn)中多用于預(yù)濾，缺點(diǎn)是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。,五、注射液的灌封,1、灌注藥液 劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶 增加裝量：藥典2ml-2.15ml 試灌 2、封口 100級(jí)，灌立即封-減少污染 直立旋轉(zhuǎn)拉絲式封口 不漏氣、頸端圓整光滑、 無焦頭、尖頭、鼓泡,3 通氣問題 N2 CO2：不適合堿性藥物，易爆 通氣-灌藥-通氣 4、注射液生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化 潔凈度高，減少污染,六、注