1、內酰胺酶抑制劑的臨床應用,2,-內酰胺酶抑制劑,病原菌質粒傳遞產生-內酰胺酶，致使一些藥物-內酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對一些常見的-內酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。 -內酰胺酶抑制劑是一類-內酰胺類藥物，可與-內酰胺酶發(fā)生牢固的結合而使酶失活，和其他抗生素聯用可增強其抗菌活性，減少其用量。,發(fā)展歷史及進程,克拉維酸是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成,哌拉西林他唑巴坦上市,1980,-內酰胺酶抑制劑于1969年開始研制,80年代日本大鵬公司合成了他唑巴坦,型,主要底物是頭孢菌素類 由染色體突變介導目前分離合成的-內酰胺酶抑制劑對它無效 腸桿菌屬、不動

2、桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產等。,型,由染色體突變介導 主要水解底物是青霉素類 -內酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對其有效， 產酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。,型,由腸桿菌屬產生，屬質粒介導。 對-內酰胺酶抑制劑敏感。 水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。,型,型由腸桿菌屬產生 為染色體介導 對-內酰胺酶抑制劑敏感， 主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。,型,由腸桿菌屬產生，為質粒介導的 -內酰胺酶抑制劑對其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。 注：超廣譜酶是質粒介導的-內酰胺酶。,按作用分為三類,（1）可逆的競爭性抑制劑，如鄰氯西林、雙

3、氯西林等； （2）不可逆的競爭性抑制劑，既與-內酰胺競爭酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學反應，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非競爭性抑制劑，不與-內酰胺競爭酶的催化活性部位，而在遠離此部位的適當部位與酶結合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。,克拉維酸,克拉維酸,克拉維酸是從鏈霉素的代謝產物中分離出的一種抗生素?？咕V廣，但活性很弱，其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產生的許多內酰胺酶，是第一個應用于臨床的內酰胺酶抑制劑。 當每一個酶分子被不可逆的鈍化，約有115個克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低.,抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產

4、生的酶。 3 其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產生的許多-內酰胺酶。 本身僅有微弱的抗菌活性，能增強青霉素類及頭孢菌素類對許多產-內酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。 對摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。,主要品種,替卡西林克拉維酸（ 3:1） 用于產酶腸桿科細菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染； 阿莫西林克拉維酸鉀 （2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1） 在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對耐氨芐西林和阿莫西林的產-內酰胺酶菌株作用較強，主要用于產酶耐藥菌引起的輕中度感染。,舒巴坦,舒巴坦屬于青霉烷砜類的內酰胺酶抑制劑，也是第一個人工合成的

5、此類抑制劑。能與多種內酰胺類抗生素聯合使用，在較低濃度就可產生明顯的協同作用。 不可逆的、競爭性-內酰胺酶抑制劑，通過競爭-內酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。,由于舒巴坦抑酶作用隨時間延長而增強，所以也被稱為進行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可單獨用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染。 舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。 是金葡菌和多數革蘭氏陰性桿菌的強抑制劑。,主要品種,氨芐西林+舒巴坦（1:1,2:1） 兩者協同作用使-內酰胺酶鈍化，抗菌效力增強，常用于產酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。 阿莫西林+舒巴坦（2:1） 抑制細菌

6、轉肽酶，阻止細菌細胞壁合成過程中粘肽的交聯反應，破壞細胞壁的完整性，同時促發(fā)細菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解,主要品種,哌拉西林+舒巴坦（4:1） 血、尿及組織濃度高，適用于同時患有多發(fā)疾病預后不良的耐藥菌感染。 美洛西林+舒巴坦（4:1） 對嚴重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢。,主要品種,頭孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1) 能有效分解致病菌-內酰胺酶，從而增強頭孢哌酮對葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。 對呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較好。,他唑巴坦,他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的高效內酰胺酶抑制劑。是目前臨床

7、效果最佳的內酰胺酶抑制劑。 弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點。 能抑制革蘭陰性菌產生的各種質粒介導的-內酰胺酶，對染色體介導的型酶也有效。 能增強對一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對綠膿桿菌的活性。,主要品種,哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1） 他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動學同步性，對產酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代頭孢菌素活性更強。 5 下呼吸道、泌尿道、腹腔內、皮膚軟組織感染,主要品種,阿莫西林+他唑巴坦（2:1） 改善抗生素產酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關節(jié)感染。,最新進展阿維巴

8、坦,與酶可逆性共價結合新型的-內酰胺酶抑制劑，目前處于期臨床試驗。 對c類酶作用顯著，且不會誘導-內酰胺酶產生。 阿維巴坦能滲透到微生物體內是聯用抗生素活性增強的關鍵因素。 藥代動力學穩(wěn)定、無嚴重毒副作用、耐受性強。最常見不良反應為頭痛、口干、發(fā)熱等。,the -lactamase inhibitor nxl 104 does not induce ampc -lactamase expression in enterobacter cloacae,小結三種酶抑制劑的抑酶作用比較,舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細菌產生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。他唑巴坦，對染色體介

9、導的型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。,注：他唑巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩(wěn)定性都強于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的-內酰胺酶抑制劑。,克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較（ic50）,小結,舒巴坦腎功能正常者每 6小時給藥一次，0.5g；腎小球濾過率為每分鐘 1530ml、514ml和 5ml時，給藥次數分別為每日2次、每日1次及隔日1次。 舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動桿菌所產的-內酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動桿菌的pbps 2a結合，從而體現其對鮑曼不動桿菌的獨特殺菌作用。 克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微 細菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l4小時后腦脊液中舒巴

10、坦為0.512g/ml。,參考文獻,1戴亦暉，王小虹，趙丹.-內酰胺酶抑制劑的應用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），200-201 2白國義，馬桂秋，侯曼玲等，-內酰胺酶抑制劑的研究進展。 3 asada k,inaba y,acta biochim pol, evolution and resistance expression of mrsa. evaluation of beta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression. 199

11、5;42(4):517-24,參考文獻,4張春輝，張曉根，-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦的研究進展，中醫(yī)醫(yī)藥雜志，2008（4） 5jones rn,pfaller ma,doer gv,et al.antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum -lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the united states.diagn micobiol infect dis,1998,30:215. 6沈婉瓊，他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別，中國血液凈化，2003,2（9），517-518,7miossec c,claudon m,platel d,et al. the -lactamase inhibitor