1、第十八章藥物微粒分散系的制備技術(shù)2,第四節(jié) 微囊和微球 第五節(jié) 納米粒與亞微粒,一、概述 微囊(microcapsule) 系利用天然或合成高分子材料(稱為囊材)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊。 若使藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrix type)的微小球狀實體則稱微球(microsphere)。 微囊和微球的粒徑屬微米級（1-250m），而粒徑在納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。,第四節(jié) 微囊和微球,藥物微囊化的目的：,(1) 掩蓋藥物的不良氣味及口味。如大蒜素、魚肝油等 (2) 提高藥物的穩(wěn)定性

2、。如胡蘿卜素、阿司匹林等 (3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性 (4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存。如VE (5) 減少復(fù)方藥物的配伍變化 (6) 可制備緩釋或控釋制劑。吲哚美辛微囊 (7) 使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用 (8) 將活細胞或生物活性物質(zhì)包囊,藥物微囊化進程：,近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。 抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。 應(yīng)用影細胞(ghost cell)或重組細胞(如紅細胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。 近10年報道得較多的是多肽

3、蛋白類、酶類（包括疫苗）、酶和激素類藥物的微囊化。這對微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進作用。,二、微囊與微球的載體材料,(一) 囊心物(core material) 主藥，穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。 (二)囊材 為天然、半合成或合成的高分子材料,1.天然高分子材料 明膠(gelitin)、阿拉伯膠、海藻酸鈉(alginate)、殼聚糖(chitosan)、蛋白(protein)、淀粉衍生物 2.半合成高分子材料 CMC-Na, CAP, EC, MC, HPMC 3.合成高分子材料 生物不降解且不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等。 生物不降解但

4、可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂類等。 生物可降解的材料：如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚體(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚體(PLA-PEG)、乙交酯丙交酯共聚物、-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物等。,三、微囊的制備,物理化學(xué)法 物理機械法 化學(xué)法,(一) 物理化學(xué)法（相分離法）,本法的微囊化步驟大體可分為四步 ： 囊心物的分散 囊材的加入 囊材的凝聚沉積 囊材的固化。,（1）基本原理和工藝流程 ：,凝聚劑：強親水性電解質(zhì)硫酸鈉,1.單凝聚法,（2）成囊的因素條件,濃度過低不能膠凝，增加明膠濃度可加速膠凝； 溫度過高不能膠凝，降低溫度可加速膠凝。,交聯(lián)劑的影

5、響：,交聯(lián)固化胺醛縮合反應(yīng) 使用甲醛作交聯(lián)劑的最佳pH范圍是8-9。 交聯(lián)劑不足則微囊易粘連，交聯(lián)過度，所得明膠微囊脆性太大。,明膠溶液濃度與溫度的影響：,藥物與凝聚相的性質(zhì) 親水性適度：藥物與凝聚相有親和力 藥物過于疏水-不能混懸于水及凝聚相中，空囊 藥物過于親水-只能混懸于水，不能混懸于凝聚相中呈囊 電荷 電位的增加值較大者(9-90mV)，均能制得明膠微囊；而電位的增加值較小者(0-8mV)，往往就無法包裹成囊。 凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力 濃度低,2.復(fù)凝聚法(complex coacervation),系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心

6、物凝聚成囊的方法。 復(fù)合材料：明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。,復(fù)凝聚法的工藝流程,將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點以下(如pH 4.04.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。,3.溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent),是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。 藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。,4. 改變溫度法,無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素

7、(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。,5.液中干燥法,從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(in-liquid drying) 。,（二） 物理機械法,1. 噴霧干燥法(spray drying) 2. 噴霧凍凝法(spray congealing) 3.流化床包衣法(fluidized bed coating) 4. 多孔離心法（multiorifice centrifugal process) 5.鍋包衣法（pan coating） 6.超臨界流體法（supercritical fluids） 7.轉(zhuǎn)碟法（spinning disk a

8、tomization）,（三）化學(xué)法,1.界面縮聚法(interface polycondensation) 2.輻射交聯(lián)法：60Co,明膠微球：用明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備微球。 白蛋白微球：清蛋白微球可用上述的液中干燥法或噴霧干燥法制備。 淀粉微球：淀粉微球系由淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得。 聚酯類微球：聚酯類微球可用液中干燥法制備。 磁性微球：首先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體（Fe3O4）。再制備含藥磁性微球。最后在無菌操作條件下靜態(tài)吸附藥物，制得含藥磁性微球。,四、微球的制備,五、影響微囊(球)粒徑的因素,1.藥物的粒徑,微囊的粒徑約為l0m時，囊心物粒徑應(yīng)達到l-2m； 微囊的粒徑

9、約為50m時，囊心物粒徑應(yīng)在6m以下。,2. 載體材料的用量 3. 制備方法 4. 溫度 5. 攪拌速率 6. 附加劑濃度 7. 材料相的粘度,六、微囊（球）中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運,（一）藥物的釋放 1.擴散 2.囊膜或骨架的溶解 3.囊膜或骨架的消化與降解 （二）體內(nèi)轉(zhuǎn)運 生物粘附系統(tǒng)：HPMC, Carbopol 941,七、微囊（球）質(zhì)量的評定,（二）微囊的載藥量與包封率 （三）藥物的釋放速率 （四）體內(nèi)分布實驗 1.給藥部位微球殘余藥量的測定 2.血藥濃度的測定 （五）穩(wěn)定性考察 （六）有機溶劑殘留 （七）表面特性 （八）生物相容性和生物降解性,（一）形態(tài)、粒徑及其分布 光學(xué)顯微鏡、掃

10、描或透射電子顯微鏡,八、微囊（球）作為藥物載體的應(yīng)用,（一）口服用藥 吲哚美辛微粉復(fù)凝聚法制成明膠微囊緩釋作用 （二）肺部吸入給藥 胸腺五肽噴霧干燥技術(shù)制成固體脂質(zhì)微球具有良好的吸入特性。 （三）注射給藥 蛋白和多肽類的長效注射微球制劑,第五節(jié) 納米粒與亞微粒,一、概述 納米粒（Nanoparticles）：粒徑10-100nm。 架實體型的納米球（Nanospheres）膜殼藥庫型納米囊（Nanocapsules）。 亞微粒：亞微囊、亞微球，100-1000nm,納米粒的特點,納米粒對肝、脾或骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的部位具有被動性的靶向性； 經(jīng)過一些特殊的包衣技術(shù)處理也會產(chǎn)生主動靶向作用。,

11、納米粒的應(yīng)用,提高治療癌癥的藥效，納米粒直徑小于100nm，能夠達到肝薄壁細胞組織，能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi)，腫瘤的血管壁對納米粒有生物粘附性； 提高抗生素、抗真菌、抗病毒藥治療細胞內(nèi)細菌感染的效果；,作為口服制劑，納米粒載體可以防止多肽、疫苗類和一些藥物在消化道的失活，提高生物利用度。 作為粘膜給藥的載體，如一般滴眼劑消除半衰期僅13min，納米粒滴眼劑會粘附在結(jié)膜和角膜上,可大大延長作用時間；納米粒還可制成鼻粘膜、經(jīng)皮吸收（作為微貯庫在角質(zhì)層貯藏）等各種給藥途徑的制劑，達到延長或提高藥效的目的。,二、納米粒與亞微粒的制備方法 天然高分子凝聚法 乳化聚合法 液中干燥法

12、 自動乳化法 聚合物囊束法,三、固體脂質(zhì)納米粒的制備方法,固體脂質(zhì)納米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒。 制備方法： 熔融-勻化法 冷卻-勻化法 納米乳法,四、磁性納米粒的制備方法,第一步先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體 第二步制備含藥磁性納米粒,五、納米粒與亞微粒的修飾 1.長循環(huán)納米球：用PEG修飾PLA/PGA共聚物納米球，表面被PEG覆蓋，所得的納米球表面親水性增強，明顯延長在血液循環(huán)中的滯留時間，稱長循環(huán)納米球。 2.表面電荷修飾亞微粒 : 紫杉醇PLGA（乙交酯共聚物）亞微粒表面帶負電荷，為了對帶負電荷的血管壁增加吸附，用陽離子表面活性劑DMAB(溴化雙十二烷基二甲基胺) 修飾亞微粒，使亞微粒表面帶負電荷，提高紫杉醇的藥效。,3. 免疫納米球：單克隆抗體與藥物納米球、亞微粒結(jié)合，靜脈注射可產(chǎn)生自動靶向作用。 4. 溫度敏感納米粒與亞微粒: 應(yīng)用溫敏高分子材料，溫度改變理化性質(zhì)改變，加速藥物釋放。 5. pH敏感納米粒與亞微粒 : 某些高分子材料可在