1、急性冠狀動脈綜合征的 抗凝治療 北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 許俊堂 胡大一,凝血與抗凝,血栓形成的條件,血管壁或者內(nèi)皮細胞損傷 激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng) 血液流變學(xué)因素 血液淤積、流速變慢 血液成分的變化 高凝狀態(tài),Diagram of thrombin molecule,Role of thrombin in haemostasis,Coagulation system Cleave fibrinogen to form fibrin monomer Activate factor XIII(leading to cross-linked fibrin formation) Activate f

2、actor V and factor VIII(positive feedback loop),Role of thrombin in haemostasis,Platelet Direct activation leading to expression of surface GPb/a receptor Induce platelet aggregation Stimulate release of thromboxane A2 and ADP,Role of thrombin in haemostasis,Vascular wall Induce leukocyte chemotaxix

3、 Smooth muscle cell mitogenesis Release of growth factors, cytokines and vasoactive agents, especially PDGF、b-FGF and c-fos,急性冠狀動脈綜合征的分型及其危險分層,急性冠狀動脈綜合征舊分型,急性冠狀動脈綜合征包括： 不穩(wěn)定性心絞痛（UAP） 非Q波心肌梗死（NQMI） Q波心肌梗死（QwMI） 猝死應(yīng)是ACS的臨床表現(xiàn)之一,Spectrum of Acute Coronary Syndromes,Stable Angina,Unstable Angina,Non-Q wav

4、e MI,Q wave MI,ST Elevation MI,Non ST Elevation ACS,ECG - ST,CK-MB,Troponin,CRP,ECG - ST,Cannon CP. 1999,急性冠脈綜合癥的病理生理學(xué),Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.,不穩(wěn)定血栓(UA/NQMI),脂肪池 巨噬細胞 內(nèi)在的壓力，張力 外部的剪切力,裂縫,大裂縫,小裂縫,閉合血栓(QwMI),動脈粥樣硬化斑塊,斑塊破裂,

5、血栓,不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后,六、七十年代自然病史觀察顯示，不穩(wěn)定性心絞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）發(fā)生率在3個月為10%，24個月達到17%。 在近期的抗凝和抗血小板藥物研究中，隨訪1個月，不穩(wěn)定性心絞痛的死亡或者非致命性心肌梗死發(fā)生率為8%16%。,European Heart J, 2000, 21: 1406-1432,肌鈣蛋白(cTnT和cTnI)的預(yù)后意義,敏感和特異的心肌壞死標志物 一個判斷ACS后臨床預(yù)后的有用工具 3040%的UAP病人肌鈣蛋白增高，這些病人將來心臟事件的危險性增加510倍 確定治療方案（decision making） 積極抗栓治療（低分子肝素、血小板膜糖

6、蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑）的獲益也最大,Troponin T Identifies Patients with Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit fromLong-Term Antithrombotic Protection,Lindahl. JACC 1997; 29:43-8,不穩(wěn)定性心絞痛Braunwald分級（circulation, 2000, 102: 118-122）,急性冠狀動脈綜合征的新分型,1ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征 ST斷抬高的急性心肌梗死(STEMI) 變異性心絞痛？ 2ST段不抬高的急性冠狀動脈綜合征

7、 ST斷不抬高的心肌梗死(NSTEMI)-cTn 不穩(wěn)定性心絞痛(UA),UA的高危病人,心絞痛的類型和發(fā)作方式 休息性胸痛，尤其既往48小時內(nèi)有發(fā)作者 胸痛持續(xù)時間 持續(xù)胸痛20分鐘 發(fā)作時硝酸甘油緩解情況 含硝酸甘油后短期胸痛不緩解 發(fā)作時的心電圖 發(fā)作時動態(tài)性的ST段壓低1mm,UA的高危病人,心臟射血分數(shù)40% 既往患心肌梗死，但心絞痛是由非梗死相關(guān)血管所致 心絞痛發(fā)作時并發(fā)心功能不全(新出現(xiàn)的S3、肺部羅音)、二尖瓣返流（新出現(xiàn)的收縮期雜音）或血壓下降 心臟TnT(TnI)升高,UA的高危病人,其它影響危險分層的因素還有： 高齡(75歲) 糖尿病 CRP等炎性標志物 冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)

8、是三支病變或者左主干病變,UA的低危病人,沒有休息胸痛或者夜間胸痛 發(fā)作時心電圖正?；蛘邲]有變化 心臟肌鈣蛋白不升高,ACS的治療決策,ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征 開通已經(jīng)閉塞的冠狀動脈 避免形成Q 波 溶栓或者直接PTCA ST段不抬高的急性冠狀動脈綜合征 避免冠狀動脈閉塞 避免形成ST段抬高的心肌梗死 不能溶栓 抗栓+抗缺血+PCI,ST段不抬高ACS的治療決策,ST段不抬高急性冠狀動脈綜合征的介入干預(yù) 高危病人GP II/IIIa基礎(chǔ)上的早期干預(yù) 入院24小時以內(nèi)（TACTICS-TIMI 18） 藥物治療穩(wěn)定后較早期干預(yù)（FRISC-II） 入院后1周內(nèi) 保守藥物治療+緊急干預(yù) 充

9、分的抗缺血和抗栓治療治療無效的病人,急性冠狀動脈綜合征,ST段抬高的心肌梗死（STEMI） 閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主 血管性閉塞，血流持續(xù)中斷 盡早、完全、持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈 溶栓、直接PTCA “亡羊補牢”，有一定的不可挽救性,ST段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛 非閉塞性血栓，血小板成分為主 血流減少，或者間歇中斷；栓塞 穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動脈呈開通狀態(tài) 抗栓、抗缺血 可“防患未然”，具有可挽救性,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,低分子肝素的基礎(chǔ),Mw (Da)分級分離方法 Enoxaparin-鈉3500-5500-抽取裂解 - 堿 Nadroparin-鈣3600-

10、5000脫氨基裂解 亞硝酸 Reviparin-鈉4500-5000脫氨基裂解 亞硝酸 Dalteparin-鈉5600-6400脫氨基裂解 亞硝酸 Tinzaparin-鈉5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-鈉6000-6700脫氨基裂解 硝酸異戊酯 UFH5000-30,000從豬或者牛組織中抽取,LMWH的分子量和分級分離方法,Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16,分級分離方法和確切的制造過程導(dǎo)致不同的分子量分布,UFH, 未分解肝素,作用機制示意圖,作用機理,肝素抗

11、Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),藥代動力學(xué),靜脈和皮下注射LMWH抗Xa活性的變化,皮下注射LMWHs 34小時達到最大抗Xa作用，持續(xù) 18小時。,藥代動力學(xué),皮下注射后生物利用度,24%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,生物利用度,UH,LMWH,99%,低分子肝素的優(yōu)點,蛋白結(jié)合、滅活減少 生物利用度提高 半衰期延長 抗凝活性具

12、有可預(yù)測性 皮下用藥效果好 對血小板的影響減小 抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強 不易受血小板第4因子滅活 常規(guī)應(yīng)用無須實驗室監(jiān)測,肝素停用后的反彈現(xiàn)象,肝素聯(lián)用阿司匹林更為有效,低分子肝素 隨機對照試驗的小結(jié),1低分子肝素與安慰劑的比較,FRISC和FRISC II 兩試驗設(shè)計,比較,低分子肝素,安慰劑,急性冠狀動脈疾病,阿司匹林低分子肝素,可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生,證 實,2低分子肝素與普通肝素的比較,均顯示皮下enoxaparin與靜脈普通肝素比較，可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生 FRIC和FRAXIS兩試驗是中性結(jié)果 皮下應(yīng)用的低分子肝素與APTT監(jiān)測的靜脈肝素比較， 在效果和安

13、全性方面至少相當(dāng)或好于普通肝素,ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS試驗,比較,低分子肝素,普通肝素,3價效比值和社會效益,考慮到應(yīng)用低分子肝素?zé)o須特殊設(shè)備、無須監(jiān)測、 可減少住院天數(shù)、減少出血合并癥等不良反應(yīng)、 并有可能減少心臟事件的發(fā)生，因此低分子肝素 并不一定增加病人的費用負擔(dān)。,3價效比值和社會效益,ESSENCE試驗還顯示，應(yīng)用低分子肝素的治療費 用低于應(yīng)用普通肝素。 無須監(jiān)測的優(yōu)點使許多不具備監(jiān)測條件的醫(yī)院或 者社區(qū)，也能使有適應(yīng)癥的病人接受充分的抗凝 治療，社會效益增大。,4延長用藥時間無益,FRIC、TIMI-11B和FRAXIS試驗都顯示，與靜脈 普通肝

14、素比較，延長應(yīng)用低分子肝素不增加新的 獲益，反可增加大出血的發(fā)生率。 FRISC和FRISC II試驗顯示，與安慰劑比較，延 長應(yīng)用低分子肝素超過46周是不合理的，不能 帶來額外的獲益。,5高風(fēng)險高獲益,幾乎所有的試驗都證實，高危病人獲益最大。 高危因素包括： 非Q波心肌梗死 血清TnT或心肌酶增高 入選的24小時以內(nèi)有自發(fā)性心絞痛 心電圖ST段明顯壓低和心臟功能差的病人 吸煙、女性和體重指數(shù)大的病人效果欠佳。,6早期干預(yù)好于保守治療,FRISC II 試驗顯示，在低分子肝素基礎(chǔ)上早期 積極冠狀動脈干預(yù)，可明顯減少6個月到1年死 亡或心肌梗死的發(fā)生，減少因心絞痛再次住院 和以后再行冠狀動脈干預(yù)

15、的幾率。 冠狀動脈成功干預(yù)后無須再使用低分子肝素。,7薈萃分析,短期LMWH與普通肝素（n=12 171） OR 0.85(95%CI 0.70-1.04) 死亡、心肌梗死下降15% 長期LMWH與普通肝素（n=10 000） OR 1.04(95%CI 0.79-1.37) 死亡、心肌梗死無明顯差別,對不同試驗結(jié)果的 分析和思考,1每一種低分子肝素是不同的,不同制劑的分子量和分子量范圍不同，相應(yīng)的抗 因子Xa/IIa活性比值是不一樣的，因此，效果和 安全性可能存在一定程度的差別，彼此的試驗結(jié) 果不能夠相互替代是可以理解的。 沒有任何研究令人信服地探討或證實以上差別， 怎樣和在多大程度上影響臨

16、床試驗的結(jié)果。,2抗栓效果最主要取決于戊糖序列,抗栓效果主要取決于戊糖序列。 不同的抗因子Xa/IIa比值不能夠解釋不同試驗結(jié) 果或制劑之間的差別，因為在一些情況下可能要 求抗因子IIa活性強些，另一些情況下可能要求抗 因子Xa活性強些。,3試驗設(shè)計和病人構(gòu)成的差別，會嚴重影響試驗的結(jié)果或者結(jié)論,72小時以內(nèi)有胸痛的病人,ESSENSE和 TIMI-11B兩試驗,入選病人的要求：,FRIC和 FRAXIS兩試驗,入選前的24小時病人有 典型胸痛發(fā)作 必須有休息胸痛， 時間5分鐘,3試驗設(shè)計和病人構(gòu)成的差別，會嚴重影響試驗的結(jié)果或者結(jié)論,在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC試驗，高危病人

17、的構(gòu)成 也不同，非Q波心肌梗死分別占21%、34%和16%。,ESSENSE試驗,TIMI-11B試驗,FRIC試驗,21%,34%,16%,非Q波心肌梗死 %,靜脈普通肝素加阿司匹林的效果明顯好于單純 阿司匹林，普通肝素的常規(guī)療程應(yīng)該是57天。,4試驗藥和對照藥的強度水平在不同的試驗有明顯的差別,普通肝素低分子肝素常規(guī) ESSENSE試驗2.6日3.0日57日 TIMI-11試驗3.0日4.6日57日 FRIC試驗6日 FRAXIS試驗6日,4試驗藥和對照藥的強度水平在不同的試驗有明顯的差別,不同試驗普通肝素的用法(按體重和不按體重)和 抗凝強度(目標APTT)不同，也是出現(xiàn)差別的因素 之一

18、。,FRIC試驗之所以為中性結(jié)果，可能與所用劑量下 抗因子Xa活性水平較低，即劑量偏小有關(guān)。,5缺乏直接比較,欲證明同類不同藥物之間臨床效果或安全性的 差別，必須對兩藥進行直接比較，即兩藥的隨 機雙盲對照試驗。 不能單憑各自試驗結(jié)果得出孰優(yōu)孰劣的結(jié)論， 迄今還沒有不同低分子肝素比較的隨機、雙盲 對照的臨床試驗。,6實驗室證據(jù),ESSENSE試驗的附屬研究發(fā)現(xiàn)，vWF早期增高與 不良事件相關(guān)，enoxaparin比肝素更有效的抑制 vWF的增高，原因有： enoxaparin比普通肝素更有效地與vWF結(jié)合，抑制vWF 介導(dǎo)的血小板粘附，減少血小板活化后進一步從-顆 粒釋放vWF； 增強的抗因子X

19、a活性能更有效地減少凝血酶的產(chǎn)生， 減輕血小板聚集和vWF釋放； enoxaparin還有可能直接抑制vWF的釋放。 但以上這些作用可能也存在于其他的低分子肝素,7一類藥物的共同作用還是哪一個更好,低分子肝素對急性冠狀動脈疾病的治療作用， 可能是一類藥物共有的作用，不同試驗的結(jié) 果還不能肯定哪一種低分子肝素更好。,FRIC ESSENCE / TIMI-11 B FRAXIS Last chest pain72 h 24 h 48 h LMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bid Target aPTT 1.5-2.555-85 s adj

20、usted to reagent by centre Treatment days UFH62.6 / 3 5.2 Event rates at day 6 to 8: UFHDalt UFH Enox UFH Fraxi 6D Death or MI 3.6%3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1% Composite endp.7.6% 9.3% 20.2% 18.1% 14.9% 13.8% Meta-analysis data,在依諾肝素研究中，硬終點結(jié)果無差異 普通肝素組結(jié)果較差,對藥物隨機對照試驗 理解、分析和解釋時 應(yīng)注意的事項,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意

21、的事項,病人的入選標準,病人的排除標準,高危和低危病人的比例,樣本量的大小,是否具備足夠的檢驗效能, 來顯示某一事件在兩組的 顯著性差別,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項,隨機情況,隨機是否嚴格,隨機是否為雙盲,組間應(yīng)均衡， 即組間應(yīng)具備可比性,入選時病人各項參數(shù)在 不同組間無顯著性差別,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項,用藥的方法,途徑,劑量,療程,肝素的使用時間、方法,是否按體重計算用藥、 靜脈還是皮下給藥,抗凝強度(APTT), 低分子肝素的 抗因子Xa活性水平,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項,不同亞組 (如男性與女性、 吸煙與不吸煙),

22、不同危險 (如TnT增高與不增高、 最后一次胸痛是在 48小時以內(nèi) 還是72到48小時),進行分層比較,比較時仍應(yīng)注意樣本量是否足夠來顯示差別,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項,終點事件的定義及其標準 一定將所有原因?qū)е碌乃劳龌蚩偹劳雎首鳛橹饕K點 明確和具體化各種診斷或者措施的標準和/或分級 心肌梗死的診斷標準 緊急血運重建的具體標準 復(fù)發(fā)性或難治性心絞痛的診斷標準 出血程度的分級標準等,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項,注意區(qū)分軟終點和硬終點，兩者的重要性迥然不同 終點事件按其重要性和客觀性可分為： 硬終點(hardendpoint)死亡和心肌梗死 軟終點(soft endpoint) 心絞痛和緊急血運重建等 觀察時間和隨訪、監(jiān)測情況,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項,生存曲線：即事件隨時間變化或隨時間的無事件生存,對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項,不同廠家的低分子肝素或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 除非對兩藥進行嚴謹?shù)碾S機雙盲對照試驗 的比較