1、帕金森病(Parkinson disease, PD),東直門醫(yī)院老年病科 楊承芝,一、概念,帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高和姿勢平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。 帕金森病：病因不明的帕金森病綜合征。 繼發(fā)性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病綜合征，如腦炎或MPTP引起的。 帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕哂信两鹕【C合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。,帕金森病綜合征分類（1）,原發(fā)性帕金森病(Primary) 繼發(fā)性帕金森病(Secondary) 藥物引起（抗精神病藥） 感染（腦炎、梅毒） 代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂） 結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）

2、中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP） 血管性（動脈硬化）,帕金森病綜合征分類（2）,帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plus syndrome) 進行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP) 多系統(tǒng)萎縮（Multiple system atrophy，MSA） 紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigral degeneration，SND） Shy-Drager綜合征（SDS） 橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA） 皮層基底節(jié)變性（Corticobasal degeneratio

3、n,CBD） 彌散型路易小體病（Diffuse Lewy body disease,LBD）,帕金森病定義,帕金森病：是以靜止性震顫、肌肉強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病。病理特征是黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成。 指原發(fā)性帕金森病。 原因不明。,二、 帕金森病的研究歷史 四個重要里程碑： 1. 1817年 英國James Parkinson 對該病的描述； 2. 20世紀60年代病理、生化的發(fā)現(xiàn)與治療進展：1960年Zhringer和Hornykiewicy發(fā)現(xiàn)PD中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性和紋狀體DA減少，認為是產(chǎn)生PD運動癥狀的主要因素。隨后，導致了應用左

4、旋多巴治療PD的新紀元。 3. 1983年Langston等發(fā)現(xiàn)MPTP可引起PD癥狀。 4. 20世紀90年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與PD有關(guān)的基因突變。如-Synuclein、Parkin,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.),Monograph by James Parkinson 1817,James Parkinson,三、流行病學,1. 發(fā)病率： 全世界： 524/105 （美國: 20.5/105

5、 ；日本10.2/105 ） 2. 患病率： 全世界：57-371/105 未診斷率：35%-42% 北京、上海和西安調(diào)查：65歲2 .1%，約4070%未診斷 隨年齡增長而增高：50歲為1%，60歲以上為2%。 3. 發(fā)病年齡 平均 62.4 歲 30歲前少見; 40歲前 4-10%,四、病因與發(fā)病機制,不清： 遺傳因素 環(huán)境因素 年齡老化 氧化應激 免疫學異常 興奮性毒性及鈣的細胞毒作用 線粒體損傷 細胞凋亡 個體易感性（遺傳因素）是基礎(chǔ)；環(huán)境因素是誘因；年齡老化是促發(fā)因素；氧化應激、興奮性毒性、免疫學異常是其過程；線粒體功能異常是其最終途徑，而黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性、死亡是其結(jié)果。,PD發(fā)

6、生的相關(guān)因素（一）,危險因素：年齡老化、PD陽性家族史、腦外傷、精神刺激或壓力、環(huán)境毒素暴露、感染因子 保護因素：食用維生素E、多種維生素、魚肝油、吸煙,PD發(fā)生的相關(guān)因素（二）,吸煙與PD負相關(guān)的可能解釋： （1）煙草中的成分如尼古丁可能誘導人體的解毒酶系統(tǒng)，從而增強吸煙者對所接觸毒素的代謝和對環(huán)境毒素損傷的抵抗能力； （2）PD病人可能具有某種性格特征而使病人不喜歡抽煙； （3）由于某種遺傳缺陷而使病人既不喜歡抽煙，同時對某些環(huán)境毒素的暴露更加易感（如解毒酶的遺傳多態(tài)性）； （4）吸煙對PD有直接的保護作用,五、帕金森病的病理生化改變,病理： 1. 黑質(zhì)和藍斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪

7、失 （ 50 70 ）以及膠質(zhì)細胞增生。 2. 路易（Lewy）小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體 ，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白 。 生化： 紋狀體多巴胺含量顯著減少（ 80 99 ）。該 生化異常與臨床癥狀的嚴重程度成正比。,六、帕金森病的臨床特點,靜止性震顫 運動遲緩 肌張力增高 姿勢平衡障礙,1. 帕金森震顫,多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。 靜止性震顫，46次/秒。 多為不對稱性。 情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。 部位：從一側(cè)上肢遠端開始，逐漸擴展到同測上肢及對側(cè)上下肢，也可累及下頜、口唇、舌或頭部。,2. 運動遲緩,指病人有（1）運動起動困難和（2）動作執(zhí)行困難，是病人最常見

8、和較特殊的表現(xiàn)。 早期以肢體遠端受累 對左旋多巴治療反應好,運動遲緩的具體表現(xiàn),一般性表現(xiàn)： 動作啟動困難 自主動作變慢、幅度變小 重復動作易疲勞 做序列性動作困難 不能同時做多個動作 僵住,特殊表現(xiàn)： 解系鞋帶、扣紐扣難 “小寫癥” “面具臉” 手擺動減少,3. 肌強直,初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動作困難。 對側(cè)肢體的自主運動可誘導出肌張力的增高。 “鉛管樣強直”、“齒輪樣強直”。 折刀樣強直？,4. 姿勢平衡障礙,屈曲姿態(tài) 慌張步態(tài) 重心不穩(wěn)，晚期坐立困難，甚至不能自理。,5. 其他,植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少。 小便排泄困難或

9、/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。 疾病晚期，部分病人可合并癡呆或抑郁等精神癥狀。,七、診斷,1. 病史：起病緩慢，亞臨床期4-6年，無腦炎、一氧化碳中毒、錳接觸史以及服用酚噻嗪類藥物史， 2. 臨床癥狀：震顫、運動障礙，強直 3. 體征：前屈姿勢，慌張步態(tài)，寫字過小癥，面具臉 4. 對抗PD藥物的治療反應：左旋多巴治療效果好,國內(nèi)外有關(guān)帕金森病的診斷標準 1. 1984年全國錐體外系疾病討論會提出 原發(fā)性帕金森病的診斷標準： （1 ）至少要具備四個典型癥狀和體征（靜止性震顫、少動、僵直和位置性反射障礙）中的二個； （2）是否存在不支持診斷原發(fā)性帕金森病的不典型癥 狀和體征，如錐

10、體束征、失用性步態(tài)障礙、小腦癥狀、意向性震顫、凝視麻痹、嚴重的植物神經(jīng)功能障礙、明顯的癡呆伴有輕度錐體外系癥狀； （3） 腦脊液中高香草酸減少，對確診早期帕金森病和對特發(fā)性震顫、藥物性帕金森綜合征與帕金森病的鑒別是有幫助的。,2. 1991年Calne 帕金森病的診斷標準： （1）可能是帕金森病：有震顫(靜止性或姿勢性)、強直、運動徐緩三項中的任何一項者（2）初診為帕金森?。涸陟o止性震顫、強直、運動徐緩、姿勢反射障礙四項主要癥狀中，具有兩項；在不對稱性震顫、強直、運動徐緩中有一項表現(xiàn)明顯者 （3）確診為帕金森病：在靜止性震顫、強直、運動徐緩、姿勢反射障礙四項中具有三項，其中有兩項表現(xiàn)明顯者；在

11、前三項中有一項不對稱者,3. 帕金森病疾病臨床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期評分 I 期 ： 單側(cè)受影響 II 期 ： 雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢平衡障礙 IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人 幫助下仍可進行 一定活動 V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,輔助檢查：,1.生化檢測：腦脊液HVA 2.神經(jīng)功能影像技術(shù)（SPECT、PET ）： 早期DAT 、早期D2受體 后期D2受體 3.磁共振波譜（MRS）：測定體內(nèi)代謝物的唯一的一種無創(chuàng)技術(shù)。基底節(jié)NAA/Cr和NAA/Cho ，是神經(jīng)元缺失和功能障礙的標志。尚處于研究階段。,八、帕金森病的

12、鑒別診斷,1. 原發(fā)性震顫,2.繼發(fā)性帕金森綜合征 有明確病因：如 血管性帕金森綜合征：帕金森病癥狀發(fā)生前多有高血壓、中風發(fā)作史，或伴有假性球麻痹、輕偏癱、錐體束征等體征； 急性或亞急性起病，階梯性進展； 肌強直明顯、震顫較輕；顱腦CT或MRI可見基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙梗塞灶；左旋多巴治療效果不明顯。,藥物性帕金森綜合征 有長期服用抗精神病、抗抑郁藥物（氯丙嗪、氟哌啶等突觸后多巴胺能受體阻劑）、降血壓藥物（利血平等可阻抑多巴胺的貯存）、鈣離子拮抗劑（腦益嗪、氟桂嗪等）病史； 臨床表現(xiàn)肌強直重于靜止性震顫； 大部病人停藥后逐漸恢復，左旋多巴治療無效。,腦炎后帕金森綜合征 臨床上少見，其特點是： 可發(fā)

13、生于任何年齡，40 歲以上多見； 有發(fā)熱、昏睡、眼肌麻痹史； 起病和進展快，但到一定階段多停止進展； 左旋多巴治療無效。,3. 帕金森病疊加綜合征 進行性核上性麻痹 （PSP） （1）病因不明,可能與tau基因異常有關(guān)，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)；也可能因一些神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，促使神經(jīng)元壞死、凋亡； （2）多發(fā)于中、老年人，男性多于女性； （3）核上性眼肌麻痹（垂直凝視麻痹特別是向下凝視受限最早出現(xiàn)，被動運動頭部時反應性眼球運動存在） 是特征性臨床表現(xiàn)之一； （4）頸肌過伸（運動不能和肌強直主要在軀干肌）是另一個特征性臨床表現(xiàn)； （5）反復跌倒特別是向后跌倒是重要體征； （6）大多數(shù)病人有精神障礙、皮

14、質(zhì)下癡呆；可有錐體束征。,PSP診斷標準：（1）病人40歲以上緩慢發(fā)病，進行加重，無家族史， 神經(jīng)影像檢查無相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常；（2）主要診斷依據(jù)是核上性眼肌麻痹、反復跌倒，（3）參考的癥狀和體征有9個：運動減少、表情少無瞬目、肌強直以軀干為主、頸后仰、坐椅子過度向后靠、步距寬步態(tài)拖曳、假性球麻痹、錐體束征陽性和癡呆或人格改變。具備 核上性眼肌麻痹 +反復跌倒+參考癥狀中的2項 核上性眼肌麻痹 + 參考癥狀中的3項 反復跌倒 + 參考癥狀中的5項者即可診斷。,九、PD治療,改善病人運動協(xié)調(diào)功能-康復 增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能-對癥治療 阻斷神經(jīng)細胞的變性和死亡-治愈,1. 治療原則,2. PD治療方法

15、,藥物治療 抗膽堿能藥物 促多巴胺釋放藥物 左旋多巴類制劑 多巴胺受體激動劑 B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI） 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I） 腦保護劑,外科治療 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 腦深部刺激術(shù)（DBS） 干細胞治療 基因治療,2.1 多巴胺受體激動劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的使用。 機制：直接作用突觸后多巴胺受體。 使用：應從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應個體化。 副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。,多巴胺受體激動劑,嗅隱停,協(xié)良

16、行,泰舒達,藥 物,劑 量,作 用 受 體,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,2.2 單胺氧化酶B抑制劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。 機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)，2.5-5mg, 兩次日。 副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失眠多見，故不宜晚上用。,2.3 左旋多巴制劑,左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的藥物。 作用：對各期病人均有效。但一般主

17、張在病人出現(xiàn)姿勢平衡障礙或工作受到影響時使用。它對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效。 機制：補沖外源性多巴胺前體,左旋多巴制劑治療原則,治療原則： 以小劑量緩慢開始，劑量應個體化（病人需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效。 一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以達到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。 飯前或飯后1小時服用,左旋多巴劑型： 復方多巴標準片（普通片）： 美多巴：左旋多巴與芐絲肼按4：1組成，250mg,125mg 心寧美：左旋多巴與卡比多巴按10：1組成，250mg, 125mg 復方多巴控釋劑 息寧控釋片：左旋多巴200mg+卡比多巴50m

18、g 美多巴-HBS：左旋多巴100mg+芐絲肼25mg+賦形劑 彌散型美多巴：左旋多巴與芐絲肼按4：1組成 L-Dopa乙酯：皮下注射或肌肉注射， 150400mg/日,2.4 兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦； 機制：抑制外周和或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加； 適用癥：出現(xiàn)劑末效應或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用； 藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan) ；200 mg，每日5次；答是美（tasmar） 100 200 mg，每日3次 副作用：肝臟

19、損害,2.5 其它對癥治療：抗膽堿能藥物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只對以震顫為主的早期病人有效 機制：乙酰膽堿抑制劑 藥物：安坦 (2-4mg tid) 副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對歲 以上和有認知障礙者不用。,2.5 其它對癥治療：金鋼烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的運動遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。 機制：促進神經(jīng)末梢釋放DA，減少DA再攝取。 藥物：金鋼烷胺 (50-100mg, bid or tid) 副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時不用。忌急撤藥。,2.6 外科治療,毀

20、損術(shù)（蒼白球或丘腦） 腦深部刺激術(shù)（DBS） 適應癥： 藥物治療失效；不能耐受或出現(xiàn)異動癥者； 對癥狀較輕，以震顫、強直為主且偏于一側(cè)者效好，術(shù)后仍需藥物治療,復方多巴臨床應用中的問題,(1)什么時候開始服用復方多巴？ 大多數(shù)PD病人對左旋多巴治療療效顯著，尤其在治療35年之內(nèi)，但長期服藥療效減退。75%病人在用藥5年后出現(xiàn)癥狀波動、運動障礙以及精神癥狀。 兩種觀點：一種認為早期使用左旋多巴以早期改善病人癥狀，提高生活質(zhì)量；一種認為盡量推遲使用左旋多巴，以免短期內(nèi)出現(xiàn)難以處理的并發(fā)癥。 處理：慎重考慮左旋多巴的利弊，一般根據(jù)病人年齡、工作性質(zhì)、疾病類型等具體情況決定治療方案。,(2)復方多巴療

21、效與飲食關(guān)系,高蛋白飲食可影響左旋多巴的療效。影響左旋多巴在小腸的吸收；高濃度氨基酸阻礙左旋多巴通過血腦屏障。 一般主張餐前1小時，或餐后2小時服藥。 禁服維生素B6。,（3）長期服用左旋多巴出現(xiàn)的合并癥,癥狀波動： 劑末現(xiàn)象或療效減退； “開-關(guān)”現(xiàn)象； 凍結(jié)。 運動障礙（異動癥）：劑峰多動；雙相多動；肌張力障礙。,L-dopa 的合并癥,藥效,并發(fā)癥,病程,5 年,劑未現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動癥,僵住現(xiàn)象,DA儲存,2.0,1.37,認知功能障礙,1.47,左旋多巴療效減退的階段性,Stage I: 感覺不到每次劑量之間的差別 Stage II: 感覺中午藥效減退 Stage III: 睡眠后

22、癥狀改善效果消失，早晨動作不能及足肌張力不全 Stage IV: 開始較常出現(xiàn)劑未現(xiàn)象，“開”時間逐漸縮短 Stage V: 頻繁出現(xiàn)劑未現(xiàn)象、突然出現(xiàn)的開-關(guān)現(xiàn)象,劑未現(xiàn)象,長期使用左旋多巴制劑后出現(xiàn)的有規(guī)律的、可預測的藥物療效減退 即每個劑量藥物作用的時間縮短并小于4小時，而且藥物的療效也逐漸減退。 以運動波動為最常見 調(diào)整方法: 改換緩釋片（息寧）, or 增加美多芭次數(shù) 減少美多芭, 增加恩托卡朋或激動劑,“開-關(guān)”現(xiàn)象,是迅速發(fā)生的異動癥與運動不能雙相交替的現(xiàn)象，在“關(guān)”期常伴明顯的無動癥，而“開”期又出現(xiàn)明顯的異動現(xiàn)象。 多見于病情較為嚴重的患者 與病人服藥時間、藥物血漿濃度無關(guān) 無法預測關(guān)期的發(fā)生時間 處理：避免使用控釋劑 換用DA受體激動劑 或加用COMT-I,癥狀波動原因,外周原因: 胃排空速度減慢 飲食中蛋白太多 血中半衰期縮短 中樞原因: 對多巴胺受體脈沖式刺激 多巴胺貯存能力下降 多巴胺受體的