1、原發(fā)性小血管炎診斷與治療,原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎,以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組疾病 分類 原發(fā)性和繼發(fā)性 原發(fā)性血管炎的分類 目前通用1994年Chapel Hill血管炎命名分類 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.,系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）,大血管 巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎 Takayasu動(dòng)脈炎 中血管 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎） Kawasaki ?。ùㄆ椴。?小血管 韋格納肉芽腫?。╓egeners granulomatosis, WG） 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-

2、Strauss syndrome, CSS） 顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 過敏性紫癜 原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,Chapel Hill 血管炎分類中ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn),多動(dòng)脈炎 （polyarteritis）,多血管炎 （polyangiitis）,小血管指微小動(dòng)脈，毛細(xì)血管和小靜脈,結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與MPA的關(guān)系： 只要有小血管受累，一律診斷為MPA 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與ANCA無關(guān),歐洲血管研究組ASV臨床分型,A

3、NCA（ Anti-neutrophil cytopasmic autoantibodies）相關(guān)小血管炎,主要指 WG，MPA和CSS 西方國家最常見的自身免疫性疾病之一 英國：發(fā)病率僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 我國：不少見，好發(fā)于中老年 北京大學(xué)腎臟病研究所近3年共診斷600例,ANCA相關(guān)小血管炎的認(rèn)識(shí),國外自1985年后提高了認(rèn)識(shí)，90年代我國報(bào)導(dǎo)5例。 我國絕大部分患者確診時(shí)間晚，出現(xiàn)癥 狀后不到半數(shù)患者能夠在3個(gè)月內(nèi)確診 90%患者已經(jīng)累及腎臟，3/4 已出現(xiàn)腎功能不全，失去最寶貴治療時(shí)機(jī) 不能早期確診原因：對(duì)該病全身多系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足,我國ANCA相關(guān)小血管炎,誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重

4、 發(fā)病至ANCA檢測(cè)的時(shí)間 均數(shù)237.6 （3-1460）天 中位數(shù) 60天 23.2% 為 30 天內(nèi)確診 11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,我國ANCA相關(guān)小血管炎,疾病構(gòu)成 WG: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2

5、/426 （0.5%） ANCA的靶抗原 MPO:PR3=213:32（6.7:1),Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,美國1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)-Wegeners granulomatosus,鼻或口腔炎，痛或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物 胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞 尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活檢見動(dòng)脈壁，動(dòng)脈周圍，或血管外部位有肉芽腫性炎癥 有2項(xiàng)陽性，即可診斷為WG,肉芽腫形成 （granuloma formation）,美國1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)-Churg Strauss syndrome,哮喘

6、史 血嗜酸性粒細(xì)胞增高10% 單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎 游走性或一過性肺浸潤 副鼻竇炎 病理 血管壁及周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成 4/6陽性可診斷,美國1990年分類診斷標(biāo)準(zhǔn)-Polyarteritis nodosa 87(4):203-209,我國以抗MPO抗體為主,網(wǎng)狀青斑,紅斑,丘疹,潰瘍,潰瘍,潰瘍,壞死,斑疹,瘀點(diǎn)和瘀斑,ANCA相關(guān)小血管炎腎臟損害,50%就診時(shí)，表現(xiàn)急進(jìn)性腎炎綜合征，早期出現(xiàn)少尿、無尿、腎功能進(jìn)行性惡化 部分病人為非少尿性急性腎功能衰竭 少數(shù)病人腎功能呈緩慢漸進(jìn)性減退，偶見個(gè)別病人腎功能可維持正常,ANCA相關(guān)小血管炎腎臟損害,幾乎所有患者均有變形紅細(xì)胞

7、尿 不同程度蛋白尿 多為輕、中度蛋白尿，但我國資料顯示腎病綜合征范圍的蛋白尿也不少見 高血壓并不多見,小血管炎腎損害病理檢查,免疫病理 微量或陰性，少量免疫球蛋白與補(bǔ)體C3成分 光鏡 腎小球 節(jié)段性毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死 新月體形成新舊不等 腎小動(dòng)脈 10%-50%可有腎小球外小動(dòng)脈纖維素樣壞死 部分可有中等動(dòng)脈受累 腎間質(zhì)-小管 炎癥，單核與淋巴細(xì)胞，偶見肉芽腫樣病變,髓質(zhì)小管周圍炎 電鏡 電子致密物缺乏，可見廣泛腎小球基底膜破壞,局灶節(jié)段纖維素樣壞死（focal segmental fibrinoid necrosis）,新月體形成 （crescents formation）,中等動(dòng)脈纖維

8、素樣壞死（腎臟弓狀動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈）,ANCA相關(guān)小血管炎肺受累,90%肺受累，30%60%發(fā)生肺出血 哮喘、咳嗽、咳血痰和/或咯血、呼吸困難 重癥彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎 呼吸衰竭危及生命 肺大出血可導(dǎo)致窒息 易誤診為感染、肺水腫,ANCA相關(guān)小血管炎肺部病變,胸片： 雙中下葉小葉性炎癥，或肺泡出血呈密集的細(xì)小粉末狀陰影，由肺門向肺野呈蝶形分布 WG患者肺部可見到結(jié)節(jié)狀陰影及空洞 肺部小血管炎表現(xiàn) 誤診為肺部感染、肺結(jié)核和肺部腫瘤 慢性病變 肺間質(zhì)纖維化、閉塞性小氣管炎,病例1-WG：韓xx，M/61,發(fā)燒、乏力、體重下降，咳嗽，痰中帶血1個(gè)月 胸片及CT發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)和空洞 疑診“肺結(jié)核”

9、，予抗結(jié)核治療無效 懷疑“肺癌”或“肺多發(fā)轉(zhuǎn)移癌”準(zhǔn)備手術(shù)治療 發(fā)現(xiàn)血尿，少量蛋白尿，血肌酐正常 血清C-ANCA陽性，抗PR3抗體陽性 入院時(shí)消瘦10kg，關(guān)節(jié)肌肉痛不能行走，抬入病房,韓xx，M/61。病史2個(gè)月，發(fā)燒、乏力、體重下降10kg。關(guān)節(jié)肌肉痛、咯血。咽鼓管炎7年。被疑為“肺結(jié)核”、“肺癌”或“肺轉(zhuǎn)移癌”,韓xx，M/61。發(fā)現(xiàn)蛋白尿+，血尿+。腎功能正常。 C-ANCA/PR3-ANCA陽性。診為“WG”，予Pred40mg/d x 2周,治療前,治療2周后,韓xx，M/61。發(fā)現(xiàn)蛋白尿+，血尿+。腎功能正常,第一次腎活檢為RPGN-III型 伴球袢纖維素樣壞死,6個(gè)月后第二次

10、腎活檢僅存 慢性病變，無血管炎活動(dòng),病例2-MPA：趙xx，F(xiàn)/43,發(fā)燒、咳嗽、咳痰2個(gè)月 痰中帶血3周，診為右下肺炎 入院前大咯血，400ml/d，Hb43g/L，PO240 mmHg Scr400mol/L，雙腎大 P-ANCA陽性，抗MPO抗體陽性 經(jīng)濟(jì)困難，未行血漿置換 MP沖擊，激素+CTX治療后2個(gè)月好轉(zhuǎn)，肺片清，Scr170 mol/L,趙xx，F(xiàn)/43,入院前3周診為“肺炎”， 多種抗菌素?zé)o效,入院當(dāng)天大咯血 出現(xiàn)型呼衰,經(jīng)MP沖擊治療后3周,趙xx，F(xiàn)/43， 腎活檢：局灶節(jié)段壞死和新月體形成,局灶節(jié)段壞死,新月體形成,頭頸部受累的表現(xiàn),眼 色素膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎，球后

11、視神經(jīng)炎 “紅眼病”、畏光流淚、視力下降和眼球突出 耳 滲出性中耳炎：耳鳴，聽力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（膿） 鼻 鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大 膿性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻 咽喉 咽鼓管炎，聲門下狹窄 耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞,其他臟器受累,外周神經(jīng)系統(tǒng) 多發(fā)性單神經(jīng)炎 感覺過敏、遲鈍 關(guān)節(jié)肌肉痛 皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑 消化道-食道炎，潰瘍，出血 前列腺炎，睪丸炎,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。 胃鏡檢查示食道炎，胃炎，經(jīng)三聯(lián)抗酸治療腹痛無好轉(zhuǎn)。 病程中出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎（5/22） AN

12、CA陰性 強(qiáng)化免疫抑制治療好轉(zhuǎn)。,應(yīng)用激素前 胃鏡檢查為 食道炎、胃 炎,應(yīng)用強(qiáng)的松 后2.5個(gè)月復(fù) 查胃鏡正常,藥物引起的ANCA相關(guān)小血管炎,常見藥物 丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU） 肼苯噠嗪（hydralazine） 普魯卡因酰胺 其它 臨床表現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎,PTU-誘發(fā)的 ANCA 陽性血管炎,PTU可誘發(fā) ANCA 發(fā)生率達(dá)到22.6% 27.3%出現(xiàn)血管炎 PTU誘發(fā)的ANCA 多克隆 B細(xì)胞活化 高滴度,鑒別原發(fā)和藥物性,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int I

13、mmunopharmacol 2007;7(1):55-60,實(shí)驗(yàn)室檢查,一般指標(biāo) ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 血-球蛋白升高，RF陽性 C3正?；蜉p度下降 特異性指標(biāo)-ANCA 診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā),抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA),1982年由Davies首先報(bào)道 1985年van der Woude：WG-cANCA 1986年Savage COS ：MPA-pANCA 1988年Falk RJ：FSNGNpANCA 重要的ANCA靶抗原 MPO1988 PR319

14、89 BPI1995,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA),以酒精固定的中性粒細(xì)胞為底物，IIF產(chǎn)生二種熒光形態(tài)： 胞漿內(nèi)呈粗大顆粒狀 不均勻分布者稱胞漿型ANCA（cANCA）、其特異性靶抗原為蛋白酶 3（ PR3 ） 熒光沿細(xì)胞核周圍呈線條狀分布者稱環(huán)核型ANCA（pANCA）、最重要靶抗原為髓過氧化物酶（MPO）,ANCA檢測(cè)方法,IIF法 cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特異性ELISA法 抗PR3抗體-WG 抗MPO抗體MPA 以純化的蛋白為靶抗原 更敏感、更特異、可直接用于協(xié)助臨床相關(guān)疾病診斷與分

15、類，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)意義重大,ANCA檢測(cè)應(yīng)注意的問題,不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用IIF法檢測(cè)ANCA pANCA特異性差： 還可見于炎癥性腸病，SLE，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病 上述非原發(fā)性小血管炎病變的靶抗原多不是MPO ANCA與ANA 用IIF很難區(qū)分，尤其ANA滴度高時(shí)鑒別極困難，二者互相掩蓋,C-ANCA/抗PR3抗體的臨床意義（歐洲14個(gè)中心的評(píng)估報(bào)告）,C-ANCA和抗PR3抗體同時(shí)陽性用于診斷WG的敏感性為73%，特異性達(dá)99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,P-ANCA/抗MPO抗體的臨床意義（歐洲14個(gè)中心的評(píng)估報(bào)告）,

16、P-ANCA和抗MPO抗體同時(shí)陽性用于診斷MPA和iRPGN的敏感性分別為67%和82%，特異性達(dá)99%,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)小血管炎,中老年，較重的全身炎癥反應(yīng) 發(fā)熱、乏力、體重下降 多系統(tǒng)受累 肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚 眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng) 肺腎綜合征 久治不愈的肺部炎癥 與出血、腎功能下降不平行的貧血、WBC和血小板高 活檢有小血管炎 pANCA/抗MPO抗體或cANCA/抗PR3抗體同時(shí)陽性,確診手段,ANCA陰性小血管炎,ANCA對(duì)MPA，WG和CSS的敏感性僅50%-90% 病理檢查可見小血管炎，小血管的纖維素

17、樣壞死 治療同ANCA陽性小血管炎,治 療,激素聯(lián)合CTX為治療WG和MPA的基本方案 This combination therapy still represents the gold standard for inducing remission in systemic vasculitis and results in long-term survival.,J. H. M. Beimler et al. Pediatr Nephrol,2004, 19:949955,Guilevin等提出了FFS（five-factor score）標(biāo)準(zhǔn) （1）尿蛋白1g/d (2) 腎功能受累血肌

18、酐(Scr140mol/L) (3) 心肌病 (4) 胃腸道病變 (5) 中樞神經(jīng)受累 FFS 1者，激素聯(lián)合CTX治療指征 確診ASV時(shí)FFS=0的患者,單獨(dú)激素治療可有效控制病情,雖然其復(fù)發(fā)率高于聯(lián)合用藥者,但7年存活率仍可達(dá)79%，與接受CTX治療相似,ASV治療,ASV治療分為三期 1.誘導(dǎo)期：短期大劑量快速誘導(dǎo)緩解，36個(gè)月 2.維持期：撤減藥物或更換相對(duì)安全的藥物，小劑量維持（取決于病情嚴(yán)重程度、ANCN水平、有無復(fù)發(fā)史） ，12年 3.復(fù)發(fā)期:中斷治療、激素撤減 *不推薦單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,Trial design of CYCAZAREM,Jayne D et al. N En

19、gl J Med 2003; 349:3644.,CYC Aza REM結(jié)論,CTX+pred在3-6月的誘導(dǎo)緩解后, Aza+維持劑量的激素和CTX+維持劑量的激素一樣有效 最初治療ASV的CTX治療時(shí)間可以安全縮短,Trial design of NORAM,DeGroot K,et al. Arthritis Rheum 2005(in press).,NORAM結(jié)論,誘導(dǎo)緩解3-6月的MTX和CTX一樣有效,但是誘導(dǎo)緩解后，MTX復(fù)發(fā)率高于CTX 提示12月后還需要繼續(xù)激素加免疫抑制劑治療,誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX,強(qiáng)的松（prednisone） 劑量：1mg/kgd 10-15m

20、g/d 維持 0.5-1 年 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 口服：2-3mg/kg d 靜點(diǎn)：0.5-1.0g/m 上述劑量直到病情緩解 months to one to two years,2003 UpToDate 6/03,誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和MTX,強(qiáng)的松（prednisone） 劑量：1mg/kgd 療程：36月 甲氨喋呤（ Methotrexate ） 劑量：15-25 mg/周 療程：36月,DeGroot K,et al. Arthritis Rheum 2005(in press).,甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法Methylprednisolone pul

21、se therapy,肺出血 小動(dòng)脈/或腎小球袢壞死 新月體性腎小球腎炎 MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3個(gè)療程 注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留,指征,方案,血漿置換(PE),與激素聯(lián)合CTX相比，PE治療無肺出血的小血管炎并無額外益處 肺大出血時(shí)PE常能迅速止血 合并抗GBM抗體 方案 置換液首選新鮮冰凍血漿（可補(bǔ)充凝血因子） 每次2-4升 一般3次為1療程,血漿置換(PE),在嚴(yán)重的血管炎患者,大多數(shù)非隨機(jī)試驗(yàn)沒有顯示PE有額外的益處 MEPEX試驗(yàn)：比較PE與MP沖擊15mg/kg 3d 再加CTX+pred治療,兩組死亡率都高（25%）。 伴有

22、少尿的患者，PE后不需要持續(xù)透析的患者例數(shù)顯著超過對(duì)照組,Gaskin G, et al. J Am Soc Nephrol, 2002,13:F-FC-010,CTX大劑量靜脈沖擊治療,3個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析比較口服CTX與靜脈沖擊療法：顯示腎存活和死亡率沒有差異,但是靜脈沖擊療法有更高的緩解率,口服療法有更多副作用 De Groot K,et al. Nephrol Dial Transplant 2001,16:20182027,CTX大劑量靜脈沖擊治療,法國合作研究小組的研究顯示：在治療多動(dòng)脈炎和MPA中，緩解和疾病復(fù)發(fā)方面，12月每月一次的沖擊療法優(yōu)于6月每月一次 Guillevin L,et al. Arthritis Rheum 2003,49:93100,維持治療,硫唑嘌呤（依木蘭，azathioprine） 1.52.0 mg/kg/d 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 口服：1.5mg/kg d 糖皮質(zhì)激素（corticosteroid） 小劑量: prednisone 7.5-10 mg/d,其它細(xì)胞毒藥物,霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil,