1、膽汁酸代謝及其異常Bile acid metabolism and its abnormity 一、膽汁的組成(composition of bile) 膽汁是由肝細(xì)胞將膽汁酸、無機(jī)離子和水分等分泌到膽小管所形成。 Bile from the liver cells to bile acids, inorganic ions such as water and released into the tube formed by bile canaliculi .,1,學(xué)習(xí)交流PPT,bile pigment,cholesterol,inorganic salt,2,學(xué)習(xí)交流PPT,To prom

2、ote digestion and absorption of fat 促進(jìn)脂肪的消化和吸收 To promote the absorption of fat-soluble vitamins 促進(jìn)脂溶性維生素的吸收 Regulation of cholesterol metabolism, The maintenance of cholesterol in the bile of the state of dissolution 調(diào)節(jié)膽固醇代謝,維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài),二、膽汁(主要是膽汁酸)的功能 Functon of bile acid,3,學(xué)習(xí)交流PPT,Reduce oil/wa

3、ter surface tension 降低油/水兩相之間的界面張力 Make the hydrophobic lipids in aqueous micro-emulsion into a small micelle 使疏水性的脂類在水相中乳化成細(xì)小的微團(tuán),立體構(gòu)象:親水面-疏水面,（較強(qiáng)的乳化劑）,4,學(xué)習(xí)交流PPT,原料(precursor) ：膽固醇(cholesterol )部位(site) ： 肝細(xì)胞(liver)種類(type) ： 游離型、結(jié)合型,三、膽汁酸的代謝與功能 Metabolism and function of bile acids （一）初級(jí)膽汁酸的生物合成 Bi

4、osynthesis of primarybile acids,概念（concept),膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生成的膽汁酸。Cholesterol in the liver cells generated into bile acids,5,學(xué)習(xí)交流PPT,膽酸 cholic acid,鵝脫氧膽酸 chenodeoxy cholic acid,游離型,甘氨膽酸 glycocholic acid,牛磺膽酸 taurocholic acid,甘氨鵝脫氧膽酸glycochenodeoxycholic acid,?；蛆Z脫氧膽酸t(yī)aurochenodeoxycholic acid,結(jié)合型,6,學(xué)習(xí)交流PP

5、T,7,學(xué)習(xí)交流PPT,部位(site):小腸(small intestine) 大腸(large intestine),（二）次級(jí)膽汁酸的生物合成Biosynthesis second bile acid,初級(jí)膽汁酸分泌到腸道后受腸道細(xì)菌作用生成的產(chǎn)物。 Primary bile acid secretion by the intestinal bacterial role in post-generated product,概念（concept)：,8,學(xué)習(xí)交流PPT,9,學(xué)習(xí)交流PPT,10,學(xué)習(xí)交流PPT,11,學(xué)習(xí)交流PPT,12,學(xué)習(xí)交流PPT,13,學(xué)習(xí)交流PPT,膽汁酸本身的負(fù)

6、反饋調(diào)節(jié) Bile acid is a negative feedback regulation 甲狀腺激素可促進(jìn)膽汁酸合成 Thyroid hormone may promote bile acid synthesis,（三）合成過程(synthesis process),關(guān)鍵酶：7-羥化酶(Hydroxylase),調(diào)節(jié)(regulation),14,學(xué)習(xí)交流PPT,膽汁酸經(jīng)肝細(xì)胞合成后，分泌入膽汁，進(jìn)入腸道后大部分可被重吸收，經(jīng)門脈循環(huán)回到肝臟，再由肝細(xì)胞攝取，與新合成的膽汁酸一同分泌入膽汁，腸-肝之間的膽汁酸循環(huán)稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。 Bile acid synthesis by th

7、e liver cells, secreted into the bile into the intestine after most of the weight can be absorbed through the portal vein back to the cycle of the liver, liver cells from the intake, and the synthesis of new bile acid secretion with bile into the intestines - Between the liver and intestine bile aci

8、d cycle known as the bile acid enterohepatic circulation.,概念（concept),四.膽汁酸的腸肝循環(huán) Enterohepatic circulation of bile acid,15,學(xué)習(xí)交流PPT,有限的膽汁酸發(fā)揮最大的乳化作用; 并使膽汁中膽汁酸/膽固醇比例恒定,不易形成膽固醇結(jié)石。 Limited Bile acids play maximize the role of the emulsion; Bile acid / cholesterol ratio constant, Is not easy to form chole

9、sterol gallstone.,膽汁酸的腸肝循環(huán) Enterohepatic circulation of bile acid,意義(signification),16,學(xué)習(xí)交流PPT,17,學(xué)習(xí)交流PPT,第四節(jié) 肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,一、肝硬化的臨床生物化學(xué) Clinical biochemistry of hepatocirrhosis,肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病。是許多肝臟疾病晚期的共同病變。臨床上有多系統(tǒng)受累，以肝功能減損、門脈高壓兩大癥侯群為主要表現(xiàn)，晚期常出現(xiàn)上消化道出血，肝性腦病，繼發(fā)感染等嚴(yán)重的并發(fā)癥。,概念（concept)

10、,Cirrhosis is a pathological diagnosis.It is characterized by widespread fibrosis with nodular regeneration. Its presence implies previous or continuing hepatic cell damage.,18,學(xué)習(xí)交流PPT,注意：,肝小葉、血管結(jié)構(gòu)改變，即假小葉形成。如小葉結(jié)構(gòu)大部分完好（先天性肝纖維化）也不是肝硬化。,纖維化和結(jié)節(jié)再生必須同時(shí)存在。只有再生結(jié)節(jié)或纖維化不是肝硬化。（如肝門脈性硬化癥沒有結(jié)節(jié)再生）,肝硬化的病變?yōu)閺浡?，累及整個(gè)肝臟。

11、局部纖維化不是肝硬化。,19,學(xué)習(xí)交流PPT,常見的病因包括： 病毒性肝炎(viral hepatitis) 酒精性肝炎(alcoholic hepatitis) 膽汁郁積(cholestasis) 嚴(yán)重心力衰竭（severe heart failure) 肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular disease) -抗胰蛋白酶缺乏癥（- antitrypsin deficiency),病 因 Aetiology,引起肝硬化的病因較多，同一病因可發(fā)展為不同病理類型的肝硬化，而同一病理類型的肝硬化亦可由不同病因引起。,20,學(xué)習(xí)交流PPT,1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制 Cirrhosis of

12、 the biochemical mechanisms 缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以I型及型為主。 Hypoxia and inflammatory stimulation, resulting in enhanced synthesis of collagen fibers. I type in the main-and . 機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受HBV破壞，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。 Lack of immune function, liver cells from recurring destruction of HBV, as well

13、as nodular liver cell regeneration, continuous proliferation of fibrous tissue, leading to cirrhosis.,21,學(xué)習(xí)交流PPT,跟Kuffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。Kuffer cells with a variety of cytokines and bio-active substances, such as collagenase, as well as fat-storing cells produce collagen and so on.

14、 涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。Many of the genetic factors involved, this has become a liver cell injury in response to the independent pathogenic factors.,1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制 Cirrhosis of the biochemical mechanisms,22,學(xué)習(xí)交流PPT,2. 肝硬化的生物化學(xué)診斷,1. 血清蛋白質(zhì)檢測 TP(總蛋白）,ALB（白蛋白） ,A/G（白球比例）

15、,球蛋白 2.血清膽紅素與膽汁酸-兩者呈不同程度升高 3. 血清酶類-ALT，AST，MAO等增高 4. 凝血酶原時(shí)間延長，且VitK不能加以糾正,肝功能實(shí)驗(yàn) Liver function test,23,學(xué)習(xí)交流PPT,分類(classification)： 線粒體(Mitochondria) 向陽極移動(dòng) 2種 結(jié)締組織(Connective tissue) 向陰極移動(dòng) 2種,單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）,分布（distribution)：肝、腎、腦,24,學(xué)習(xí)交流PPT,纖維化形成機(jī)制：,結(jié)締組織中的MAO，如賴氨酰氧化酶催化膠原末端的部分羥賴氨酰基及賴氨?；?/p>

16、化成醛，然后與其臨近的賴氨?；蒘chiff堿。 這種穩(wěn)定交聯(lián)的形成使膠原纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，故血清中的MAO活性增高，常提示膠原纖維增生活躍。,25,學(xué)習(xí)交流PPT,-脯氨酸羥化酶測定（ -proline hydroxylase， -PH）,-PH催化膠原中脯氨酸變?yōu)榱u脯氨酸，在膠原合成中起關(guān)鍵作用。 肝纖維化： -PH含量及活性,26,學(xué)習(xí)交流PPT,透明質(zhì)酸（ hyaluronic acid， HA）由間質(zhì)細(xì)胞合成，大部分在肝內(nèi)被代謝。肝病患者，肝間質(zhì)細(xì)胞增生,合成明顯增多，肝細(xì)胞受損，對(duì)血中的HA攝取及降解障礙 層黏連蛋白（LN）細(xì)胞外間質(zhì)中基底膜的主要成分，肝纖維化傾向時(shí)，LN合成和沉積

17、增加 型膠原前肽（ procollagen III peptide，PIIIP）血清中含量反映肝纖維化的程度和活動(dòng)性 IV型膠原是血管基底膜的主要成分，肝纖維化傾向時(shí)增高,其他生物化學(xué)檢查,穿刺肝組織活檢 Liver needle biopsy,27,學(xué)習(xí)交流PPT,28,學(xué)習(xí)交流PPT,二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué) 自學(xué),29,學(xué)習(xí)交流PPT,三、 肝性腦病hepatic encephalopathy,是各種嚴(yán)重的肝病（如：嚴(yán)重的肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。 Hepatic encephalopathy i

18、s a syndrome observed in patients with cirrhosis of the liver. It is characterized by personality changes, intellectual impairment, and a depressed level of consciousness.,1、概念（concept),30,學(xué)習(xí)交流PPT,2、臨床表現(xiàn) Clinical presentation,Sleeping disorder Apathy Childishness,Confusion,Drowsiness 睡意,Coma,31,學(xué)習(xí)交流

19、PPT,3、病因Etiology,肝硬化（各種），大部分，肝炎后肝硬化最多見，門-體分流（手術(shù)或肝內(nèi)自然分流） Cirrhosis (all kinds), most of liver cirrhosis, up to see the door - shunt (Natural intrahepatic or shunt surgery) 急性或爆發(fā)性肝功能衰竭：重癥肝炎（病毒性、中毒性、藥物性） Acute or fulminant hepatic failure : severe hepatitis (viral, toxic, drug-induced) 原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)

20、重膽道感染 Primary liver cancer, acute fatty liver of pregnancy, severe biliary tract infection 各種肝病的終末期 A variety of end-stage liver disease,32,學(xué)習(xí)交流PPT,4、誘因inducement,上消化道出血Upper gastrointestinal bleeding 感染infection 大量排鉀利尿a large number of potassium diuretic row 放腹水put ascites 高蛋白飲食high-protein diet 便秘

21、constipation 尿毒癥uremia 催眠鎮(zhèn)靜劑hypnotic sedatives 麻醉藥anesthetics 外科手術(shù)surgical,33,學(xué)習(xí)交流PPT,5、發(fā)病機(jī)制,氨中毒學(xué)說 Ammonia intoxication hypothesis 假性神經(jīng)遞質(zhì)與氨基酸不平衡學(xué)說 -氨基丁酸/苯二氮卓 （GABA/BZ) 復(fù)合體學(xué)說 氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用,34,學(xué)習(xí)交流PPT,（1)、氨的形成與代謝,氨在腸道的吸收受腸道pH值的影響,大部分是由尿素經(jīng)腸道的尿素酶分解產(chǎn)生 小部分是食物中的蛋白質(zhì)被腸菌氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生,代謝(Metabolism),來源(Source

22、),腸道、腎、骨骼肌產(chǎn)生氨,35,學(xué)習(xí)交流PPT,氨在腸道的吸收受腸道pH值的影響 氨在腸道的吸收以非離子型氨（ NH3）彌散進(jìn)入腸粘膜， 其吸收比離子型氨(NH4+ ）高 游離NH3有毒，能通過血腦屏障 NH4+相對(duì)無毒，不能通過血腦屏障 NH3與NH4+ 相互轉(zhuǎn)化受 pH影響 腸pH6大量彌散入血 pH 6， NH4+ 從血轉(zhuǎn)移入腸道，隨糞排泄,36,學(xué)習(xí)交流PPT,(2)氨的清除途徑 scavenger pathway of ammonia,腦、肝、腎利用和消耗氨： 在ATP供能條件下，將氨合成谷氨酸和谷氨酰胺,肺： 氨過多時(shí)，少量從廢部呼出,腎： 尿素、 腎在排酸同時(shí)也排NH4+,肝：

23、 腸源性氨在肝經(jīng)鳥氨酸代謝環(huán)轉(zhuǎn)變成尿素,37,學(xué)習(xí)交流PPT,NH3 production,NH3 clearance （ urea cycle ）,Ammonia intoxication hypothesis,Under normal condition, the production and the clearance of NH3 is in balance,38,學(xué)習(xí)交流PPT,Upper alimentary tract bleeding Gastrointestinal dysfunction Renal dysfunction Muscle contraction Portal

24、-systemic shunt,NH3 production,NH3 clearance,Causes,Severe hepatic dysfunction,dysfunction of urea cycle（substrate ATP , enzyme inactivation）,39,學(xué)習(xí)交流PPT,Decreasing energy production 氨干擾腦的能量代謝，高能磷酸化合物降低 Changing neurotransmitters increasing glutamine and GABA decreasing glutamic acid and acetyl choli

25、ne 腦在去氨中合成谷氨酰胺 a酮戊二酸缺少(氨與其結(jié)合成谷氨酸），腦細(xì)胞供能不足，不能維持正常活動(dòng) Disturb membrane function 氨干擾神經(jīng)傳導(dǎo)，影響大腦功能,氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用 Effect of ammonia on CNS,40,學(xué)習(xí)交流PPT,Severe hepatic dysfunction,Urea synthesis,hyperammonemia,Elevated level of brain ammonia,Brain dysfunction,Summary of ammonia intoxication,41,學(xué)習(xí)交流PPT,2、假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

26、fasle neurotransmitter hypothesis,假神經(jīng)遞質(zhì)： 分子結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位發(fā)生功能障礙，使大腦發(fā)生異常抑制，導(dǎo)致昏迷。 False neurotransmitter: molecular structure similar to the normal neurotransmitter, but it can not transmit nerve impulses or the role of the weak, resulting in some parts of the nervous system dys

27、function occurred, so that the occurrence of abnormal brain inhibitory, resulting in a coma.,42,學(xué)習(xí)交流PPT,假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。,43,學(xué)習(xí)交流PPT,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (1)正常時(shí) 酪 氨 酸 酪 胺 苯丙氨酸 苯乙胺 (2)肝衰或門體分流時(shí) 酪 胺 鱆 胺(假介質(zhì)) 苯乙胺 苯乙醇胺(假介質(zhì)),腸菌脫羧酶,單胺氧化酶,腦神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙昏迷,食物中芳香族 氨基酸(腸內(nèi)),4

28、4,學(xué)習(xí)交流PPT,3、氨基酸不平衡學(xué)說Amino acid imbalance theory,嚴(yán)重肝功能損傷或有門靜脈短路時(shí)，血漿中支鏈氨基酸降低，芳香族氨基酸異常增高。,45,學(xué)習(xí)交流PPT,氨基酸代謝不平衡學(xué)說 (1)正常時(shí) BCAA /AAA 比值為 34/1 (2)肝衰竭或門體分流時(shí) BCAA /AAA 比值為 1/1或更低 (3)AAA增多，BCAA減少的后果 AAA進(jìn)入腦內(nèi)并進(jìn)行代謝 苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺 酪 氨 酸酪 胺鱆胺 色 氨 酸5-羥色氨酸5-羥色胺（抑制性介質(zhì)） (4)AAABCAA原因 AAA在肝內(nèi)代謝減少，BCAA在肌內(nèi)代謝不受影響。 肝病時(shí)，胰島素在血內(nèi)增高，

29、并促使BCAA進(jìn)肌肉。,假介質(zhì),46,學(xué)習(xí)交流PPT,47,學(xué)習(xí)交流PPT,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。 5 - HT is a central nervous system inhibitory neurotransmitter, norepinephrine is the antagonist. Brain 5 - HT may be caused by increased sleep, so that it may be caused by hepa