1、第二章XI抗感染藥物合成。傳染病是指由病毒、細菌、衣原體、支原體、真菌和其他致病微生物或寄生蟲感染人體而引起的局部或全身性疾病。一個人一生中會有許多傳染病的經(jīng)歷。傳染病發(fā)病率高，傳播快，遍布臨床科室，對人民健康和社會危害極大。手足口病(HFMD)是一種由腸道病毒引起的傳染病。引起HFMD的腸道病毒有20多種，其中最常見的是柯薩奇病毒A16和腸道病毒71。背景介紹，2，背景介紹，傳入中國，首次暴發(fā)，在中國暴發(fā)，目前情況，1997，1998，2008，2012年，手足口病在馬來西亞爆發(fā)，31名兒童死亡。在臺灣，78名兒童死亡，總共有150萬人被感染。安徽阜陽集中暴發(fā)疫情，25000人被感染，其中4

2、2人死亡。中國大約有150萬人感染了這種疾病，431人死亡。手足口病HFMD是一種兒童傳染病，也稱為發(fā)疹性水泡性口炎。這種疾病的主要臨床癥狀是手、腳和口腔粘膜的皰疹或潰瘍。手足口病是一種由腸道病毒引起的傳染病。背景介紹抗感染藥是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物(或化療藥物)。在人類與傳染病的斗爭中，抗感染藥物得到了廣泛的應(yīng)用和迅速的發(fā)展，是臨床上非常重要的一類藥物。4，主要內(nèi)容，第1節(jié)，第2節(jié)，第3節(jié)，磺胺類藥物和抗菌增效劑，喹諾酮類，抗結(jié)核藥物，合成抗感染藥物，第4節(jié)，抗真菌藥物，第5節(jié)，抗病毒藥物，第5節(jié)，學(xué)習(xí)目標(biāo)，1掌握磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑，甲氧芐啶和諾氟沙星了解磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)，分類，

3、構(gòu)效關(guān)系和理化性質(zhì)。3.了解抗真菌藥和抗病毒藥的結(jié)構(gòu)特征。6，第1節(jié)磺胺類藥物1。磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類及構(gòu)效關(guān)系?；前奉愃幬锏睦砘再|(zhì)。代表性藥物和抗菌增效劑。磺胺類藥物是合成的具有磺胺結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，通過抑制細菌繁殖來抗菌。這些藥物具有廣譜抗菌性，能抑制多種球菌和一些桿菌，可用于治療細菌感染，如上呼吸道、泌尿道、腸道和流行性腦脊髓膜炎?；前奉愃幬锏慕Y(jié)構(gòu)、分類及構(gòu)效關(guān)系(一)結(jié)構(gòu)磺胺類藥物都是磺胺的衍生物(簡稱12-1)。這些藥物的一般結(jié)構(gòu)式為(12-2):9。1932年，人們發(fā)現(xiàn)白朗多喜能保護大鼠和家兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染。1933年，獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎，發(fā)現(xiàn)格哈德多馬克、磺胺類藥

4、物和抗菌增效劑10種，開創(chuàng)了細菌感染性疾病化療的新時代；從體內(nèi)代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥的啟示：它開辟了一條從代謝拮抗中尋找新藥的途徑；通過研究藥物的副作用來啟發(fā)人們發(fā)現(xiàn)新藥?；前奉愃幬锖涂咕鲂?，11、磺胺嘧啶磺胺嘧啶、磺胺嘧啶磺胺嘧啶，對溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等有抑制作用。易滲入腦脊液，是治療和預(yù)防流行性腦膜炎的首選。迄今為止，它在臨床上仍占有重要地位?；前奉愃幬锖涂咕鲂?，12，SMZ磺胺甲噁唑，抗菌譜廣，抗菌效果強，T1/2=11小時，現(xiàn)與TMP一起使用，形成復(fù)方磺胺甲噁唑，其抗菌效果可提高數(shù)倍至數(shù)十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、細菌性痢疾和尿路感染等。復(fù)方磺胺甲噁唑=SMZTMP

5、，磺胺類藥物和抗菌增效劑，13，抗菌增效劑，表示當(dāng)與抗菌藥物聯(lián)合使用時，所產(chǎn)生的治療效果大于兩種藥物單獨給藥的效果之和。甲氧芐啶TMP對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有廣泛的抑制作用，與磺胺類藥物合用時其抗菌作用可增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至有殺菌作用。它還可以增強各種抗生素的抗菌效果?；前奉愃幬锏淖饔脵C理，磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺的衍生物，它們的基本結(jié)構(gòu)通式是：對氨基苯甲酸(PABA)，二氫葉酸合成酶，二氫葉酸，結(jié)合，抑制，15，磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系，對氨基苯磺酰胺是必需基團，苯環(huán)是必需基團，N1是單取代的，取代基是五或六個?；前奉愃幬锏姆诸悾植扛腥镜幕前奉愃幬?，全身感染的磺胺類藥物，腸道感染

6、的磺胺類藥物，17，弱堿性自氧化，雜環(huán)取代反應(yīng)，磺胺類藥物的物理性質(zhì)，酸度，鈉鹽與金屬離子的反應(yīng)，銅鹽的形成，18，磺胺類藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)，(1)磺胺類藥物的性質(zhì)，1酸度，2重金屬離子取代反應(yīng)，19、1弱堿性，2自動氧化反應(yīng)，3重氮化偶合反應(yīng)，4與芳香醛的縮合反應(yīng)，20，磺酰胺的物理性質(zhì)?；前奉愃幬锒酁榘咨虻S色晶體或結(jié)晶粉末，無嗅，幾乎無味，不溶于水，溶于乙醇和丙酮，并有一定的熔點。重氮化偶合反應(yīng)，還原性，酸堿兩性，分子中芳香伯胺基團為弱堿性，磺酰胺基團為弱酸性，可溶于酸或堿溶液(氫氧化鈉和碳酸鈉)，但其弱酸性弱于碳酸，因此磺胺鈉鹽注射液不能與其他酸性注射液聯(lián)用。芳香伯胺很容易被空氣中

7、的氧氣氧化。在陽光和重金屬的催化下，氧化反應(yīng)加速，當(dāng)暴露在陽光下時顏色變暗。特別是其鈉鹽在堿性條件下更容易氧化，氧化產(chǎn)物主要是偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，這些藥物應(yīng)避光密封保存。芳香伯胺可以發(fā)生重氮化偶聯(lián)反應(yīng)，在酸性溶液中與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)生成重氮鹽。重氮鹽在堿性條件下與-萘酚偶聯(lián)，產(chǎn)生橙紅色或猩紅色的偶氮化合物沉淀。磺酰胺基團上的氫原子是活性的，可以被金屬離子(如銀、銅等)取代。)與氫氧化鈉形成鈉鹽后，產(chǎn)生不同顏色的金屬鹽沉淀，這可用于鑒別這些藥物。例如，磺胺甲噁唑鈉鹽溶液和硫酸銅產(chǎn)生草綠色沉淀。21、磺胺嘧啶(SD)，白色或類白色晶體或粉末，幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉試液和氨

8、水試液，溶于稀鹽酸溶液。本品含有芳香的第一胺基，遇光易氧化變色。該產(chǎn)物具有芳香的第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，產(chǎn)生橙紅色沉淀。本品鈉鹽與硫酸銅試液形成黃綠色沉淀，放置后呈紫色。22，磺胺甲噁唑(SMZ)，它是一種白色結(jié)晶粉末。幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨水試液。本品有芳香的第一胺基，遇光易氧化成偶氮化合物和氧化偶氮化合物，并逐漸變黃加深。該產(chǎn)物具有芳香的第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，產(chǎn)生橙紅色沉淀。本產(chǎn)品的鈉鹽溶液與硫酸銅試液反應(yīng)生成草綠色銅鹽沉淀。23，甲氧芐啶(TMP)，本品為白色或近白色結(jié)晶粉末，無臭、無苦味。幾乎不溶于水，溶于冰醋酸。本品的醇溶液中加入稀硫酸和碘試液，

9、會產(chǎn)生棕色沉淀。本品為抗菌增效劑。24、SD和SMZ在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的乙?；x物水溶性低，可在尿路(尤其是酸性尿)中沉淀結(jié)晶，導(dǎo)致蛋白尿、血尿、排尿困難和尿量減少等腎損害?；前奉愃幬锖涂咕鲂瑧?yīng)該采取什么措施，25，掌握重點藥物磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶，熟悉其發(fā)展過程、構(gòu)效關(guān)系，熟悉其作用機制和協(xié)同作用原理，了解代謝拮抗劑、磺胺類藥物和抗菌增效劑的概念和應(yīng)用，研究總結(jié)，26，合成抗菌藥物的基本結(jié)構(gòu)為1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸(吡啶酮)，廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的感染。喹諾酮類抗菌譜，27，吡哌酸等。在第二節(jié)中進行了擴展，它對變形桿菌和銅綠假單胞菌也有效，副作用小

10、。莫西沙星、加替沙星等。不僅對革蘭氏陰性菌有很強的抗菌作用，而且增強了對革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌和分枝桿菌的活性。喹諾酮、萘啶酸、吡咯酸等。其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時間短，中樞副作用大，已不再使用。諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、軍團菌和分枝桿菌作用強，耐藥性低，毒副作用小。28，該藥物通過氫鍵與脫氧核糖核酸解旋酶-脫氧核糖核酸復(fù)合物結(jié)合形成三重復(fù)合物，這使得脫氧核糖核酸的解旋酶活性喪失，并阻礙細菌脫氧核糖核酸的超螺旋合成。作用機制、靶點：脫氧核糖核酸解旋酶、拓撲異構(gòu)酶、喹諾酮、29、甲、乙、甲環(huán)、3個羧基和4個酮基是抗

11、菌活性的必要結(jié)構(gòu)。b環(huán)可以改變，苯環(huán)、吡啶環(huán)和嘧啶環(huán)都可以使用。喹諾酮類抗菌藥物具有最佳的構(gòu)效關(guān)系。1位乙基和環(huán)丙基的取代活性增強，甲氧基取代的光毒性降低，7位哌嗪基和吡咯基的取代活性增強，6位F的取代活性最好，5位氨基的抗菌活性最強，其他基團的取代活性降低。3-羧基-4-酮光毒性：6，8-二氟喹諾酮結(jié)晶尿：水溶性小胃腸道刺激：3-羧基中心通透性，藥物相互作用，喹諾酮類抗菌藥物，結(jié)構(gòu)和毒性，31。諾氟沙星抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陰性菌有很強的抑制作用，尤其對銅綠假單胞菌的抑制作用大于氨基糖苷類慶大霉素，主要用于敏感菌引起的尿路和胃腸道感染。喹諾酮類抗菌藥物、32、酸堿性：溶于醋酸、鹽酸

12、或氫氧化鈉溶液。穩(wěn)定性：室溫下相對穩(wěn)定；然而，當(dāng)暴露于光下時，它會改變顏色(光分解，哌嗪開環(huán))。標(biāo)識(叔胺基團)與丙二酸和乙酸酐反應(yīng)，顯示紅棕色。鑒別(有機氟化物)產(chǎn)品在氧氣瓶中燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍和硝酸鈰試液反應(yīng)形成藍紫色絡(luò)合物。諾氟沙星，33，鹽酸環(huán)丙沙星，具有廣泛的抗菌譜，其對所有細菌的活性均強于諾氟沙星，并優(yōu)于一些第三代頭孢菌素。它可用于呼吸道、泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)感染。34、左氧氟沙星左氧氟沙星是一種喹諾酮類抗菌劑，是氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性是氧氟沙星的兩倍?？咕V廣，抗菌活性強。用于呼吸道和泌尿系統(tǒng)感染?？诜湛?，毒副作用小。35、喹諾酮類抗菌藥物，不應(yīng)與牛奶等含有鈣和

13、鐵的食品和藥物同時服用。孕婦、哺乳期婦女和18歲以下未成年人禁止使用這些藥物。服藥期間避免暴露在紫外線和陽光下。服藥期間多喝水，防止尿液結(jié)晶。避免刺激胃腸道，飯后15分鐘服用。如何合理使用喹諾酮類藥物？喹諾酮類抗菌藥物，課堂活動，36，結(jié)核分枝桿菌：具有特殊細胞壁的耐酸性芽孢桿菌，對酒精、酸、堿和一些消毒劑高度穩(wěn)定。結(jié)核病：一種由結(jié)核分枝桿菌感染引起的常見慢性傳染病，可影響全身所有器官和組織，其中結(jié)核病最為常見、第3、37節(jié)中的抗結(jié)核藥物、合成抗結(jié)核藥物如異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、利福霉素等?？菇Y(jié)核藥物，38，利福平，萘，結(jié)構(gòu)特征：1，含27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，2，

14、1，4-萘二酚，39，廣譜結(jié)核分枝桿菌，麻風(fēng)桿菌，革蘭氏球菌和革蘭氏細菌特異性抑制細菌的依賴于脫氧核糖核酸的核糖核酸聚合酶并阻礙基因合成。40.理化性質(zhì)，穩(wěn)定性1，4萘結(jié)構(gòu)：在堿性條件下易氧化成醌類化合物。41，在縮合之前，穩(wěn)定的羥醛氨基哌嗪在強酸中容易在碳氮比下分解形成醛基和氨基哌嗪。因此，本產(chǎn)品的酸堿度應(yīng)控制在46.5之間。本品為無色結(jié)晶或白色或灰白色結(jié)晶粉末，味微甜后有苦味。溶于水。肼基、異煙肼、43、可水解(肼基):當(dāng)遇到酸或堿時，它會水解為異煙酸和游離肼，從而惡化并增加毒性。配位反應(yīng)(酰肼基團):與金屬離子如銅、鐵和鋅離子的配位反應(yīng)，以避免與金屬器皿接觸?？s合反應(yīng)(肼基):它與香草醛

15、縮合形成異吲哚酮，黃色晶體沉淀。還原性(肼基):在弱氧化劑氨的作用下，銀沉淀出來，生成硝酸銀(銀鏡反應(yīng))。抗結(jié)核藥物，異煙肼性質(zhì)，44，金屬離子絡(luò)合，45，水解反應(yīng)，46，還原性，47，對結(jié)核分枝桿菌有很強的抑制和殺滅作用，是抗結(jié)核的首選藥物之一。適用于各種肺結(jié)核，尤其是結(jié)核性腦膜炎。與其他抗結(jié)核藥物的協(xié)同作用可以降低耐藥性。口服后，它會很快被吸收，食物會干擾或延遲吸收，所以應(yīng)該空腹使用。48，對氨基水楊酸鈉，機制：它是一種二氫葉酸合成酶抑制劑，可以阻斷結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)合成并殺死它。應(yīng)用：耐藥性，治療復(fù)發(fā)性結(jié)核病。性質(zhì)：酚羥基與氯化鐵形成紫色配合物。芳香伯氨基與49和2個手性碳的重氮化偶聯(lián)

16、反應(yīng)。其右旋形式用于臨床(其活性是中間體的12倍，是左旋形式的200-500倍)。標(biāo)識：本產(chǎn)品的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試驗溶液反應(yīng)，形成深藍色絡(luò)合物。它通常與異煙肼和鏈霉素混合使用。鹽酸乙胺丁醇，50，淺部真菌感染皮膚，粘膜，皮下組織，生活環(huán)境差，氣候潮濕，衛(wèi)生條件差，真菌感染，深部真菌感染，深部粘膜，內(nèi)臟，泌尿系統(tǒng)，腦，骨髓，抗生素免疫抑制劑白血病，艾滋病，第四節(jié)抗真菌藥物，51，抗生素抗真菌藥物多烯：兩性霉素B，制霉菌素非多烯：(很少使用)合成抗真菌藥物(關(guān)鍵)咪唑：克霉唑，益康唑，酮康唑三唑：氟康唑，伊曲康唑，抗真菌藥物分類，52，兩性霉素具有7個共軛雙鍵的發(fā)色團；結(jié)構(gòu)中有一個氨基和一個羧

17、基，它們都是酸堿和兩性的。治療嚴(yán)重深部真菌感染的首選藥物對肝、腎毒性大，黃色粉末為酸堿兩性還原性水解物，53。作用于真菌細胞膜上麥角固醇的藥物：它與真菌細胞膜上的麥角固醇結(jié)合形成跨膜孔，膜的通透性發(fā)生變化，導(dǎo)致內(nèi)容物滲漏導(dǎo)致真菌死亡。兩性霉素B作用機制，麥角固醇，細胞膜，跨膜孔，54，是近年來開發(fā)的一類合成唑類抗真菌藥物。20世紀(jì)60年代末引入，如克霉唑和咪康唑。隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)出來，它們可以通過口服來治療淺表真菌感染和全身真菌感染。合成抗真菌藥物，55，咪唑喹(Dakinin)可口服，具有廣譜性。酮康唑(樂彩洗劑)對深部真菌有高效、低毒、廣譜、高血藥濃度、高療效，但對肝臟有毒性，已被氟康唑替代。伊康唑具有光學(xué)活性，可抑制真菌細胞色素P