1、,呼吸道感染常見病原體 耐藥性及對策,中山大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 謝燦茂 ,內(nèi)容,呼吸道感染的常見病原體 細菌耐藥性 治療策略與指南 細菌耐藥的預防,感染常見病原體 急性鼻炎病毒（鼻病毒，腺病毒等） 急性鼻竇炎肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，化膿性鏈球菌，卡他莫拉菌，厭氧菌等 急性咽炎/扁桃體炎病毒，化膿性鏈球菌，肺炎鏈球菌等 急性中耳炎肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，化膿性鏈球菌，金葡菌等,上呼吸道常見感染及其病原體,急性咽炎/扁桃體炎病原體,*Mandell GL：Principles and Practice of Infectious Diseases 5th ed. 2000,中耳

2、炎和鼻竇炎的致病菌構(gòu)成,Adapted from Pichichero et al. Pediatr Infect Dis J. 1997;16:471-478; Princeton, NJ; Macfarlane et al. Lancet. 1993;341:511-514; Gwaltney JM, Jr. Hosp Med Suppl. 1997;33(suppl):35-39.,中耳炎,47%,37%,2%,14%,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,卡他莫拉菌,其他,41%,35%,20%,4%,鼻竇炎,細菌性咽炎/扁桃體炎主要由化膿性鏈球菌引起 鼻竇炎，中耳炎最常見的致病菌為-肺炎鏈球菌，

3、 其次為流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌,下呼吸道常見感染及其病原體,感染常見病原體 慢性支氣管炎急性發(fā)作流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌， （AECOPD) 卡他莫拉菌，病毒，非典型病原體 支氣管擴張感染 銅綠假單胞，肺炎鏈球菌，流 感嗜血桿菌，卡他莫拉菌， 厭氧菌等 社區(qū)獲得性肺炎肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌， 卡他莫拉菌，非典型病原體， 病毒等,AECOPD常見致病菌,AECOPD的病原學,*Dan C, J Respir Dis, 2001, *Julio A, J Respir Dis, 2001,分離菌株1280株,AECOPD病原體,14,25,7,7,38,54例需要氣管插管患者50%陽性,AEC

4、OPD患者感染菌株與肺功能的關(guān)系 - nonhospitalized patients in Spain -Miravitlles M et al. Chest 1999; 116: 40,Pneumococci M. catarrhalis,p 0.05,AECOPD的細菌學 -hospitalized pts. in Germany -,I期,FEV1 預期的50 % 35% - 50% 35%,II期,III期,Eller J et al. Chest 1998;113:1542-1548,肺炎鏈球菌和革蘭陽性球菌,流感嗜血桿菌/卡他莫拉氏菌,腸桿菌/銅綠假單胞菌,AECOPD病原體,6

5、1例AE-COPD，35例穩(wěn)定期，26例對照 微量免疫熒光法測定血清肺炎衣原體抗體 套式PCR檢測痰中肺炎衣原體DNA,組別 例數(shù) 急性感染例數(shù)% 慢性感染例數(shù)%,AE-COPD 61 19(31) 13(21) COPD 35 4(11) 11(31) 對照組 26 2(8) 0(0),結(jié)論：急性肺炎衣原體感染是AE-COPD的一個重要誘因 慢性肺炎衣原體感染可能參與COPD的發(fā)病機制,中華結(jié)核和呼吸雜志，2001,AECOPD病原體,COPD和AE-COPD 鼻和血標本培養(yǎng)、PCR、血清學、血漿纖維蛋白原、IL-6 64%患者加重前18天內(nèi)感冒 39.2%患者鼻病毒陽性 病毒感染增加氣促、

6、加重癥狀、癥狀時間延長、高血漿纖維蛋白原和IL-6水平 早期預防和治療病毒可減少加重的頻率,Seemungal T, Am J Repir Crit Care Med, 2001,AECOPD主要病原體,細菌和AECOPD的關(guān)系,確定細菌在COPD和加重期作用的主要障礙 細菌定植在COPD患者的下呼吸道，即使沒有加重癥狀的患者 COPD患者情況不一，細菌對個體的影響不同 痰培養(yǎng)標本不能可靠的反映下呼吸道的情況 即使細菌在加重時起重要的作用，只占感染一半的原因 流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌和肺炎鏈球菌是主要的致病菌，人類專有，動物模型使用受限 AE-COPD抗生素治療的研究不能解釋病人中的差異,M

7、urphy TF, Chest, 2000,AECOPD是否使用抗菌藥物？,仍然有爭論 區(qū)分細菌感染和非細菌感染有困難 大約半數(shù)急性加重的原因與細菌無關(guān) 可以減少復發(fā)率 延長兩次加重之間的時間 縮短癥狀的時間 減少住院的需要,Destache CJ, Pharmacotherapy, 2002 Fournier M, Pres Med, 2001,AECOPD抗菌治療的必要性,抗生素可能有益 減少氣道內(nèi)細菌數(shù)量，避免發(fā)展為肺炎 預防病毒感染繼發(fā)細菌性感染 打破感染惡性循環(huán)，使氣道免于進一步損傷 支氣管粘膜炎癥是COPD的特征，多形核白細胞是主要的炎癥細胞，肺組織活檢有流感嗜血桿菌存在 細菌定植

8、期炎癥可以放大，穩(wěn)定期2583%細菌定植 粘液高分泌可能是一個重要的危險因素 感染的細菌學變化決定于基礎氣道疾病的嚴重性 下呼吸道細菌定植可能是氣道炎癥的一種刺激，也可以影響加重期的間隔時間,Wilson R. Eur Respir J, 2001；Fournier M, Pres Med, 2001；Adams SG, Chest, 2000,AECOPD抗菌治療,抗菌治療指征(Anthonisen研究),成功率(%),I型II型III型,43.0% (31),62.9% (44),60.0% (45),69.3% (23),70.1% (54),74.2% (26),治療組 安慰劑組,結(jié)論

9、： I型：抗菌治療有明確指征 II型：抗菌治療可以有益 (既往抗菌治療有效，藥物無不良反應) III型：抗菌治療無任何俾益,社區(qū)獲得性肺炎的病原學,西班牙的大型CAP研究 創(chuàng)傷性技術(shù) 肺組織活檢+其它先進檢測手段 對所有患者作出正確的病原學診斷 常規(guī)方法25%患者不能鑒定出病原菌 這些患者最后確診都有相同的病原體譜 臨床醫(yī)生現(xiàn)在有信心對不能確定病原體的CAP進行診斷和治療,社區(qū)獲得性肺炎的病原學,常見的病原體是哪些？ 細菌仍然是CAP的最常見的病原菌 多年來其病原譜并沒有改變 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉氏菌,既往健康與免疫抑制患者的CAP病原譜 沒有任何差別 HIV輕、中度，CD4下降

10、 多種病原體是否為CAP的原因 血清學診斷 沒有臨床的統(tǒng)計學資料 都是單一病原體引起，沒有復合細菌 除了吸入性肺炎，CAP都是單一病原體引起,社區(qū)獲得性肺炎的病原學,典型肺炎病原體（85%） 肺炎鏈球菌（PSSP，PRSP） 流感嗜血桿菌（ASHI，ARHI） 卡他莫拉氏菌，對青霉素菌耐藥 非典型肺炎病原體（15%） 軍團菌 衣原體 支原體,社區(qū)獲得性肺炎的病原學,CAP罕見病原體,肺炎克雷白菌 僅見于慢性酒精中毒患者 金黃色葡萄球菌 僅見于流感后狀態(tài) 銅綠假單胞菌 僅見于囊性纖維化和支氣管擴張,西班牙CAP病原學研究的重要性,CAP病原體以典型病原體為主（85%），非典型病原體少（15%）

11、常規(guī)方法未能診斷的病原體譜是一樣的 CAP由單一病原體引起，復合菌不引起 健康人和免疫抑制宿主CAP病原體相同 CAP病原體分布與疾病的嚴重程度無關(guān) 中度和重度患者病原譜相同 支持CAP用單藥治療（健康人和ICH），不管嚴重程度如何,診斷（非典型CAP）,非典型CAP的臨床表現(xiàn) 肺部癥狀 肺外癥狀 非典型病原體是全身性感染 不同的非典型病原體肺外器官的影響不同，有其特征,CAP診斷程序和臨床線索（Cunha BA）,臨床肺炎（X線確認）,無肺外表現(xiàn),有肺外表現(xiàn),典型細菌性肺炎（肺鏈、流感、莫拉A鏈、 吸入性）,肺炎支原體 肺炎衣原體 土拉菌等,鸚鵡熱 Q熱 土拉菌屬（兔熱病）,相對緩脈,（-）

12、,（-）,（+）,（+）,支、衣原體,軍團菌,土拉菌病,鸚鵡熱 Q熱,（-）,（+）,動物接觸史,呼吸道感染致病菌的特點,同一通路（氣道） 病原譜基本相同 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌 非典型病原體,內(nèi)容,呼吸道感染的常見病原體 細菌耐藥性 治療策略與指南 細菌耐藥的預防,4013例肺炎鏈球菌的耐藥率（95-98年） Whitney CG, New Engl J Med 2000，343：（26）1917-24,PRSP耐藥情況（95年-98年） Whitney CG,New Engl J Med 2000；343（26）1917-24,The prevalence of penici

13、llin-resistant S.pneumoniae in Asian Network for Surveillance of resistant pneumococci(ANSORP),May1996-April 1997,亞洲肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥情況,越南88.3% 臺灣87.2% 韓國85.1% 香港76.5% 中國75.6%,J Antimicrob Chemother, 2004, 2-12,亞洲（10國）耐藥病原體監(jiān)測網(wǎng)絡（ANSORP19982001）,555株,耐藥機制 核糖體甲基化編碼erm（B） 中國、臺灣、斯里蘭卡、韓國 反泵編碼mef（A） 香港、新加坡、泰國、馬

14、來西亞 除了香港、馬來西亞和新加坡，其他國家50以上的肺炎鏈球菌有erm（B）或同時有mef（A),亞洲肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥情況,J Antimicrob Chemother, 2004, 2-12,多重耐藥肺炎鏈球菌的分子流行病學,PROTEKT 1999-2000，24國家 1043株耐大環(huán)內(nèi)酯抗生素肺炎鏈球菌 71株同時有mef(A)和erm(B) 對四環(huán)素全部耐藥 91.3%對青霉素耐藥 82.6%對復方磺胺耐藥 泰利霉素對所有的耐藥菌株有效 MIC90:0.061g/ml,J Clin Microbiol, 2004:42(2):764-8,我國肺炎鏈球菌耐藥情況,內(nèi)酰胺類抗生素

15、對肺炎鏈球菌仍有較高抗菌活性 紅霉素、復方磺胺和氯霉素的耐藥性兩年間明顯增高,中華兒科雜志，2003，41：68891,頭孢呋辛,紅霉素 氯霉素,肺炎鏈球菌的耐藥狀況,在我國耐藥肺炎鏈球菌分離率已達22.5%，正逐年增多* 中國的耐藥肺炎鏈球菌以青霉素中介肺炎鏈球菌PISP為主*,根據(jù)肺炎鏈球菌對青霉素的敏感性，分為三級： PSSP 青霉素敏感肺炎鏈球菌 PISP 青霉素中介肺炎鏈球菌 PRSP 青霉素耐藥肺炎鏈球菌,*李家泰等中國細菌耐藥監(jiān)測研究，中華醫(yī)學雜志，2001.1,肺炎鏈球菌的國別和對青霉素敏感性分布株數(shù)(%),國家株數(shù)青霉素敏感青霉素中度敏感 青霉素耐藥 澳大利亞8668(79)

16、16(19)2(2) 加拿大7563(84)9(12)3(4) 法國7535(46)32(43)8(11) 德國7575(100)00 希臘4533(73)10(22)2(4) 韓國7515(20)24(32)36(48) 墨西哥2517(68)8(32)0 波蘭7571(95)4(5)0 南非11950(42)55(46)14(12) 委內(nèi)瑞拉7254(75)16(22)2(3) 中國 40 31(77.5) 8(20) 1(2.5) 合計 722481(67)174(24)67(9),流感嗜血桿菌的耐藥狀況,流感嗜血桿菌的耐藥機制主要是通過產(chǎn)B-內(nèi)酰胺酶來水解b-內(nèi)酰胺酶類抗生素使之失效

17、流感嗜血桿菌在我國的產(chǎn)酶比率為12.4% 產(chǎn)酶菌株同時對青霉素，氨芐青霉素，阿莫西林耐藥,張秀珍等，頭孢丙烯及其他4種抗菌藥物對社區(qū)呼吸感染常見致病菌的體外抗菌活性比較,中國抗感染化療雜志，2002年9月,流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌耐藥情況（加拿大）,流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌,株數(shù) 7566 2314 產(chǎn)酶（%） 22.5% 92.4% 97-98(%) 24.2% - 01-02(%) 18.6% -,90%菌株對頭孢噻肟、世福素、頭孢呋辛、頭孢克洛敏感 Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47:1875-81,內(nèi)容,呼吸道感染的常見病原體 細菌耐藥性 治療策

18、略與指南 細菌耐藥的預防,治療策略,決定因素 病原譜 藥代動力學 耐藥菌 安全性 費用 理想的抗生素是以上的綜合 適當?shù)目咕幬镞m合某種感染疾病 選擇藥物基于體外試驗，不是真實生活的選擇 喜歡的抗微生物藥（prefered antimicrobial）,抑菌VS殺菌,體外殺菌時間，微生物清除率或細胞死亡效果兩者無差別 治療濃度，抑菌藥如多西環(huán)素殺菌速度和效果與殺菌劑如-內(nèi)酰胺類相同 劑量與時間依賴性或濃度依賴性有關(guān),Cmax,MIC,Sub-MIC,PAE,藥代/藥效（PK/PD）綜合評價參數(shù),Cmax/MIC AUC/MIC AUIC=AUC24/MIC90,藥物濃度（mg/L）,時間（h）

19、,0 2 4 6 8 10 12,T MIC,依據(jù)PD/PK的抗生素分類,濃度依賴性 時間依賴性 與時間有關(guān)，但抗菌 活性持續(xù)時間長,殺菌取決于峰濃度 抗菌作用于細菌接觸 時間依賴且PAE或 時間密切相關(guān) T 較長,氨基糖苷類 氟喹諾酮類 酮內(nèi)酯 兩性霉素B,-內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類,阿齊霉素 碳氫霉烯類 唑類抗真菌藥,AUIC Cmax/MIC,T MIC AUC MIC,AUC/MIC,單藥VS聯(lián)合,聯(lián)合用藥 增加劑量錯誤的機會 增加藥物與藥物相互影響 增加藥物副作用 增加費用 當藥物不能覆蓋細菌譜時用聯(lián)合治療 單藥利于序貫治療,急性鼻竇炎和中耳炎的治療,肺炎鏈球菌占所有細菌原因

20、的4050 治療失敗可由于耐藥性或病變部位達不到有效藥物濃度 不能達到中耳和鼻竇液有效抗菌濃度的抗生素不能用于治療 如耐藥或治療失敗可使患者處于乳突炎、腦膜炎、菌血癥、顱內(nèi)膿腫或其他后遺癥的危險之中 治療上一定要清除中耳和鼻竇的細菌,一線方案 大劑量阿莫西林（8090mg/kg/d）分2次 中耳和鼻竇液藥物濃度長時間MIC 替換方案 阿莫西林/克拉維酸 頭孢呋辛酯 頭孢地尼,急性鼻竇炎和中耳炎的治療指南,Pediatr Infect Dis, 1999, 18:1-9,對多數(shù)常見致病菌有抗菌活性 對b-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定 對痰和支氣管粘膜有良好滲透性 不增加氣道的炎癥反應 使用方便、副作用少 成

21、本-效益考慮,AECOPD抗菌治療-理想抗生素,病原體對抗菌藥物的敏感性,敏感性%,流感嗜血桿菌 卡他莫拉氏菌 PSSP PRSP,阿莫西林 70 4 95 0 頭孢克洛 90 99 94 0 頭孢呋辛酯 95 99 91 0 紅霉素 57 100 98 75 四環(huán)素 99 100 97 56 環(huán)丙沙星 99 100 94 93,Schentag JJ, Chest, 1997,常用抗生素方案,第一線 氨芐西林、阿莫西林、四環(huán)素、多西環(huán)素、TMP-SMX、紅霉素 第二線 第一、二代口服頭孢菌素 第三線 阿莫西林/克拉維酸、阿齊霉素、環(huán)丙沙星,Destache et al 發(fā)現(xiàn)：用第三線抗生素與

22、第一線抗生素 對比，住院少、兩次加重之間的時間長,常用口服抗生素方案 Gross NJ推薦，2001,藥物 劑量,氨芐西林 1.0g, qid 阿莫西林 1.0g qid 阿齊霉素 0.5g, 第1天，0.25g, 第25天 頭孢呋辛 0.5g, bid 頭孢克洛 0.375 bid 環(huán)丙沙星 0.5g, bid 克拉霉素 0.5g, bid 多西環(huán)素 0.1g, bid 左氧氟沙星 0.5g, qd,J Respir Dis, 2001,22(8):S65-68,抗生素可降低AE-COPD復發(fā)率,評價AE-COPD復發(fā)的預測因素 回顧性隊列分析 173例患者，362次就診 觀察指標：COPD

23、嚴重度、加重的嚴重程度、伴發(fā)病、治療和復發(fā)率 復發(fā)定義 14天內(nèi)癥狀持續(xù)或加劇再次就診,Adams SG, Chest, 2000,抗生素在AE-COPD應用,N=154 N=120 N=88,抗生素治療的復發(fā)率,復發(fā)率%,阿莫西林,大環(huán)內(nèi)酯,環(huán)丙沙星,AE-COPD，即使輕度癥狀，口服抗生素都是有益的 口服阿莫西林復發(fā)率高，甚至比未用抗生素的患者還高 抗生素的選擇是重要的，應該根據(jù)當?shù)氐募毦退幥闆r選擇 患者基礎疾病的嚴重度或癥狀的嚴重度與復發(fā)無關(guān),抗生素可降低AE-COPD復發(fā)率,Adams SG, Chest, 2000,抗生素推薦方案,11項隨機、安慰劑對照研究 I 型比其他型用抗生素

24、有好處 療程 3 14天 常用藥物 四環(huán)素 阿莫西林 TMP-SMZ,ACP-ASIM/ACCP, Ann Intern Med, 2001,AECOPD經(jīng)驗治療的推薦方案Cunha,2002,藥物 口服劑量和療程,左氧氟沙星 500mg, Qd 5d 加替沙星 400mg, Qd 5d 莫西沙星 400mg, Qd 5d 多西環(huán)素 100mg, Q12h 5d 克拉霉素 1.0 g Qd 5d 阿齊霉素 500mg, 第一天 250mg, Qd 4d,經(jīng)驗性治療(加拿大指南),臨床特征病原體抗生素 單純型痰量，膿性，流感嗜血阿莫西林 FEV1 50%，副流感嗜血 多西環(huán)素 無附加危險因素莫拉

25、卡他、肺球SMZco 復雜性痰量，膿性，同上呼吸氟喹喏酮 FEV1 50%，老年人， GNB，并耐藥復方酶抑制劑 每年惡化4次，有重II/III代頭孢 要合并癥，營養(yǎng)不良，新大環(huán)內(nèi)脂類 長期口服激素 化膿型多數(shù)為合并支擴，同復雜型環(huán)丙沙星 持續(xù)咳嗽腸桿菌科其他抗假單 綠膿桿菌胞菌藥物,AE-CB治療的國際指南對比,歐洲 美國 加拿大,CAP的經(jīng)驗治療,經(jīng)驗性治療是選擇覆蓋最可能的病原體 是否兼顧非典型病原體？ 西班牙研究病原譜沒有改變 不需要加上覆蓋不常見或外來的G-需氧菌的抗生素 經(jīng)驗性治療直接覆蓋范圍肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉氏菌，應覆蓋非典型病原體,CAP的經(jīng)驗性治療 Cunha

26、, 2001,理想方案 單藥 多西環(huán)素：對所有典型和非典型病原體有效，包括PRSP 左旋氧氟沙星：對所有典型和非典型病原體有效，包括PRSP 亞理想方案 單藥 頭孢曲松：覆蓋典型菌，不覆蓋非典型菌 阿奇霉素：覆蓋非典型菌，25%肺鏈耐藥，不單獨使用 聯(lián)合 頭孢曲松+紅霉素 頭孢曲松+阿奇霉素,IDSA指南2003年12月頒布 （門診病人） CID, 2003, 37:1405,平素健康 近期用抗生素（無） 大環(huán)內(nèi)酯或多西環(huán)素 （有） 呼吸喹諾酮單用 新大環(huán)內(nèi)酯大劑量阿莫西林 新大環(huán)內(nèi)酯大劑量阿莫西林/克拉維酸 有基礎疾病 近期用抗生素（無） 新大環(huán)內(nèi)酯或呼吸喹諾酮 （有） 呼吸喹諾酮單用或新大

27、環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺 疑有吸入感染 阿莫西林/克拉維酸或克林霉素 流感并細菌感染 -內(nèi)酰胺或呼吸喹諾酮,IDSA指南2003年12月頒布 （住院病人） CID, 2003, 37:1405,內(nèi)科病房 近期用抗生素（無） 呼吸喹諾酮單用或新大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺 （有） 新大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺或呼吸喹諾酮單用 ICU 無假單胞感染 內(nèi)酰胺新大環(huán)內(nèi)酯或呼吸喹諾酮 無假單胞對內(nèi)酰胺過敏 呼吸喹諾酮克林霉素 假單胞感染 抗假單胞藥環(huán)丙沙星 抗假單胞藥氨糖苷喹諾酮或大環(huán)內(nèi)酯 假單胞對內(nèi)酰胺過敏 氨曲南左氧氟沙星（750mg,Qd） 氨曲南莫西沙星或加替沙星氨糖苷 護理院 就地治療 呼吸喹諾酮單用或 莫西沙星新大環(huán)內(nèi)酯 住院

28、同內(nèi)科病房和ICU,藥物的定義,大環(huán)內(nèi)酯：紅霉素，阿齊霉素和克拉霉素 呼吸喹諾酮：莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星，吉米沙星 門診內(nèi)酰胺：大劑量阿莫西林/克拉維酸，頭孢泊肟，頭孢丙稀，頭孢呋辛 住院內(nèi)酰胺：頭孢噻肟，頭孢曲松，阿莫西林/舒巴坦，厄他培南 抗假單胞藥：哌拉西林，哌拉西林/他唑巴坦，亞胺培南，美羅培南，頭孢吡肟 大劑量阿莫西林：1.0 tid（PO） 大劑量阿莫西林/克拉維酸：2.0 bid（PO）,ASCAP 2004年治療指南,患者 一線抗生素 替換抗生素,平素健康門診患者 阿齊霉素(PO) 莫西沙星(PO) 或 (無中毒癥狀，無基 左氧氟沙星(PO)或 礎病，依從性好， 克拉霉素(PO)或 家庭條件許可) 加替沙星(PO),有基礎病門診患者 莫西沙星(PO)或 左氧氟沙星(PO)或 (酗酒、糖尿病、腫 阿齊霉素(PO)