1、小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展,1,SCLC在肺癌中的特點,中國發(fā)病率略低于北美（9.5-18%; 20-25%） 發(fā)病和吸煙量、職業(yè)接觸史有關(guān) 惡性程度高、預(yù)后惡劣、病程發(fā)展迅速 典型全身性疾病全身性治療 Myc基因家族為其主要分子生物學(xué)表現(xiàn) 非內(nèi)分泌性內(nèi)分泌腫瘤,2,小細(xì)胞肺癌在肺癌中的比率,各國家報道不一 美國癌癥研究院 18% 歐洲 20-25% 我國港臺地區(qū) 14% 大陸地區(qū) 10-15%,3,小細(xì)胞肺癌（SCLC）10-25%,SCLC：生長迅速，轉(zhuǎn)移快， 惡性度高，易早期轉(zhuǎn)移 平均自然生存期僅3-6月 預(yù)后差,4,SCLC治療的歷史發(fā)展,60年代前： 手術(shù) 60年代： 不可手術(shù)，化療 70年

2、代： 化療+輔助放療，手術(shù)仍持否定 手術(shù)+化療（后期） 化療RR：40-50% 80年代： 化療+手術(shù)+化療 建立多學(xué)科治療模式 化療RR：60-90%,5,一、SCLC有關(guān)治療的臨床、生物學(xué)特點,惡性度最高，治療需“強(qiáng)” 發(fā)展最快，倍增時間（TD）短75.9天 90%SCLC診斷時已有胸內(nèi)器官、組織侵犯、淋巴道、遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移， 局限期：3040%，廣泛期；60-70% 治療要爭速度，搶跑道，打主動仗， 步步緊跟,6,小細(xì)胞肺癌診斷時胸外受累情況,7,3. 臨床分期重要：指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后 1973 VASOG（退伍軍人外科管理小組） LD：同側(cè)肺、肺門 、縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)，同 側(cè)胸水、對側(cè)縱隔

3、淋巴結(jié) ED：超出上述范圍，心包積液、雙側(cè)胸腔積液 1989 IASLC（國際肺癌協(xié)會） LD：同上+對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié) ED：超出上述范圍,8,1989 Joseph,I 、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌細(xì)胞 IIIB 心包積液、心包侵犯 IVA T、N+M1-2 IVB T、N+M3 M1 一個轉(zhuǎn)移 M2 腹腔外轉(zhuǎn)移 M3 多臟器轉(zhuǎn)移,9,Mountain TNM 同NSCLC I期 ： a T1N0M0 b T2N0M0 II期； a T1N1M0 b T2N1M0， T3N0M0 III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何N

4、M0 IV期； 任何T、任何N、M1,10,小細(xì)胞肺癌分期程序,完整的病史和體格檢查 胸部X-線片和胸部CT 氣管鏡檢查 腹部B超或腹部CT 全身骨同位素掃描 腦CT 單側(cè)或雙側(cè)骨髓穿刺 腫瘤標(biāo)志物：NSE、CEA、LDH、AKP等,11,4. 化療敏感 RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈 化療劑量：足、強(qiáng) 不足量： 耐藥細(xì)胞株形成，復(fù)發(fā) 5. 典型的全身性疾病 全身治療為主，化療是SCLC治療的基石， 適用于各期SCLC 6. 多學(xué)科治療在SCLC中的發(fā)展已成為肺癌治療的一種模式,12,7. SCLC分子生物學(xué)表達(dá)和化、放療敏感性相關(guān),SCLC常見的分子和基因異?；?基

5、因 突變 頻率 Myc DNA擴(kuò)增、過度表達(dá) 10-14% C- myc N- myc L- myc 3p(FHIT) 缺失 90% Rb 缺失、磷酸化 90% p53 缺失、點突變、過度表達(dá) 80% K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因與小細(xì)胞肺癌無關(guān),13,C-myc：放療抵抗性，復(fù)合型，生長快 myc N-myc: 化療不敏感，浸潤性強(qiáng) L-myc: 有無轉(zhuǎn)移，術(shù)后預(yù)后有關(guān) P53 惡性程度、病期、發(fā)展,14,8.小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于Kulchitsky細(xì)胞 合成、貯存、分泌神經(jīng)胺類、神經(jīng)肽類 5-HT、ACTH、降鈣素、抗利尿激素、 催乳素、

6、蟾皮肽等 監(jiān)測病情發(fā)展 Cushings 生存期短 化療能改善旁癌綜合征，但對神經(jīng)系統(tǒng)綜合征無效,15,9. SCLC的亞型和治療預(yù)后有關(guān) 純型 化療效果好 復(fù)合型（混有大細(xì)胞、鱗、腺型） 化療療效差 10. 異質(zhì)性存在 復(fù)發(fā)純SCLC 35%轉(zhuǎn)型，成為NSCLC 或混有NSCLC的腫瘤 耐藥性，化療方案也相應(yīng)改變,16,11.小細(xì)胞肺癌的預(yù)后,宿主因素 一般狀況 KPS（能自由活動預(yù)后好） 性別（女性預(yù)后好） 腫瘤因素 期別（局限期好于廣泛期） 局限期：無縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無胸水預(yù)后好 廣泛期：轉(zhuǎn)移器官少、無肝或腦轉(zhuǎn)移預(yù)后好 腫瘤標(biāo)志物 乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶增高預(yù)后差 分子生物學(xué)因素

7、 Myc、P53,17,二、化療,是各期SCLC必要的治療手段， 與NSCLC相比，化療起主導(dǎo)作用 （一）SCLC目前化療特點 1. 2-3個藥物聯(lián)合化療已廣泛應(yīng)用 2. 化療藥物同時應(yīng)用優(yōu)于序貫應(yīng)用,18,3. 劑量要足 4. 短間歇、序貫性強(qiáng) 5. 強(qiáng)化劑量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量 6. 周期性交替方案優(yōu)于單一方案 7. 綜合其他療法,19,（二）化療適應(yīng)征,適用于各期SCLC 1. 術(shù)前化療 II期、部分IIIa期 縮小病變范圍、降期提高手術(shù)全部切除率 控制微轉(zhuǎn)移 推遲復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 癌細(xì)胞活力 減少術(shù)后播散,20,表1、 IIIa期SCLC化療結(jié)合手術(shù)的5年生存率 年份 作者 病例數(shù) 期(%) 期(%

8、) IIIa期(%) 全部(%) 1982 Shields 132 23-26 9-31 3.6 1987 Liao 80 91.7 53.4 27 36.3 1991 Shepherd 119 51 20 19 39,21,2. 術(shù)后、放療后 + 化療 包括I期，消滅殘存的癌組織， 提高長期生存率 3. III期、IV期 4. 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,22,（三）SCLC有效化療藥物,1. SCLC常用化療藥物 藥名 緩解率(%) 劑量和用法 主要不良反應(yīng) IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5 膀胱出血 Mesna 400mg(v) tid 5 骨髓抑制 Vumon 50 100

9、mg(v)gtt, d1-4 骨髓抑制 CBP 40 350-400mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明顯 Vp16 50-60 120mg /M2 (v)gtt, d1-5 脫發(fā) 100mg qd1421, PO 骨髓抑制 VCR 35 1mg /M2 (v)，d1,d8 神經(jīng)毒性，便秘,23,藥名 緩解率 劑量和用法 主要不良反應(yīng) VDS 30 2.5-3mg/M2 (v)gtt 骨髓抑制 d1, d8 神經(jīng)毒性 NVB 30-45 25-30mg (v)gtt 骨髓抑制明顯 d1, d8, 神經(jīng)毒性 MTX 35 25-30mg/M2 (v) d1, d4 黏膜炎,骨髓抑制 或(

10、m), d8, d11 胃腸道反應(yīng) ADM 30 50mg/M2 (v)gtt, d1 心臟毒性，脫發(fā) DDP 15 90-100 mg/M2 (v)gtt 惡心、嘔吐 d1或分2天, 水化，利尿 聽覺和腎損害,24,2. SCLC有效的新化療藥物 SCLC新藥的篩選要求：單藥RR30% （1）喜樹堿及其衍生物 拓樸異構(gòu)酶I抑制劑 CPT-11：100-125mg/M2/周3次 后期腹瀉 RR：初治 4757%，復(fù)治 1541% Topotecan：1.5-2mg/ M2/天5天 RR：初治 3339%，復(fù)治 1238%,25,（2）紫杉醇類： 抗有絲分裂藥 泰素（Taxol）： 135-25

11、0mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2 過敏反應(yīng),26,（3）健擇，GEM 抗代謝藥物，結(jié)構(gòu)類似Ara-C GEM：1000-1250mg/M2/周2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性,27,表2、SCLC新藥的單藥緩解率、毒副反應(yīng)、用法,藥名 RR 毒副反應(yīng) 劑量及用法 初治 復(fù)治 泰素 34-68 - 過敏、心臟、神經(jīng)系 135-250mg/M2,d1 泰素帝 28 18-28 過敏、心臟、神經(jīng)系 75-100mg/M2 ,d1 健擇 26-30 27 血像毒性反應(yīng)低 1000-1250mg/M2 /周3次 CPT-11 47-57 15-41 中性

12、白細(xì)胞降低、后期腹瀉 100-125mg/M2/周3次 Topotecan 33-39 12-38 白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞降低 1.5-2mg/ M2/天5天 諾維本 27 13-27 神經(jīng)炎、中性白細(xì)胞降低、靜脈炎 25-30mg/M2/周2次,28,（四）SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合用藥傾向于和鉑類同用 表3. SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注 CAO CTX 1g/M2, d1 ADM 40-50mg /M2, d1 60-70 不良反應(yīng)少 VCR 1mg /M2, d1 IAO IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 78

13、Mesna與IFO合用 VCR 1mg /M2, d1,29,聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注 IVP IFO 1.2 g/M2, d1-5 VDS 2.5-3mg /M2, d1,d8 70-80 對混合型SCLC有益， DDP 80-100 mg/M2 ,d1 骨髓抑制 或CBP 350mg/M2 ,d1 IAC IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 70 CBP 350mg/M2 ,d1 Vp16（口服） Vp16 100mg qd21, PO 63.7 適用于復(fù)治、老年， 門診也可應(yīng)用,30,聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注 ICE IFO 1.2 g/

14、M2, d1-5 CBP 350mg/M2 ,d1 60-75 或DDP 80-100 mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 CE CBP 350mg/M2 ,d1 70 Vp16 100mg/M2, d1-5 EP Vp16 100mg/M2, d1-5 67 DDP 80-100 mg/M2 ,d1,31,聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注 TP Taxol 135-175mg /M2 ,d1 注意預(yù)防Taxol DDP 80-100 mg/M2 ,d1 67-100 過敏反應(yīng) 或CBP 350mg/M2 ,d1 TEP Taxol 135-175mg/M2 ,d1 Vp1

15、6 100mg/M2, d1-5 93 CBP 350mg/M2 ,d1 NIP NVB 25mg/M2 ,d1,d8 IFO 1.2 g/M2, d1-4 70-80 DDP 80-100 mg/M2 ,d1,32,聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注 CMC+ Vp16 CCNU 70mg/M2 , d1 MTX 25mg /M2 , d2 70 CTX 1g/M2, d2 Vp16 100mg/M2, d1,33,（五）外周血干細(xì)胞支持下的高劑量化療 （ PBPCS） （ HDCT）,化療療效：2倍劑量10倍殺傷力 藥物劑量 毒副作用；尤其是嚴(yán)重的骨髓抑制 G-CSF： 提高1.5-2.5倍常規(guī)

16、劑量 PBPCS： 提高 3-6 倍常規(guī)劑量,34,應(yīng)用的對象和條件（PBPCS+HDCT）,對化療敏感（SCLC） 年齡18-65歲 KPS90分 無重要器官的功能性或器質(zhì)性病變 骨髓功能更為重要,35,無其他化療反指征，包括急性感染和未控制的慢性化膿性疾病 常規(guī)化療1-2周期達(dá)到RR至少MR者 腦、骨髓轉(zhuǎn)移者除外,36,PBPC采取的條件,常規(guī)化療動員后，G-CSF 300g /天5-6天 (5g / kg) PBMNC% 2 108/ kg / ml PBWBC 10109/ L CD34+ 細(xì)胞2 106/ kg / ml,37,上海市胸科醫(yī)院 1997-1999 19例SCLC PB

17、PCS +HDCT 方案： CTX 3g/M2 或 IFO 10g/M2 VP16 750mg/M2 DDP 60mg/M2 CBP 400mg/M2,38,表4. SCLC的HDCT與CDCT療效比較 方案 例數(shù) CR PR RR MST 例 % 例 % 例 % （月） HDCT 19 5 26.3 14 73.3 19 100 22 CDCT 20 2 10.0 15 75.0 17 85 8.5 PBPCS+HDCT：RR ，長期生存率？,39,1例HCR HDCT手術(shù) 1例T1N0M0，殘留極少量癌細(xì)胞 3例 1例T2N1M0 1例T2N0M0 CDCT手術(shù) 1例T1N1M0 R（+）

18、 3例 1例T3N1M0 R（+）,40,三. 放療,化療S期 作用點不同 放療G2、M、G1期 化+放： 互補(bǔ)作用，補(bǔ)充殺滅對化療抵抗的癌細(xì) 胞，減少耐藥細(xì)胞,41,SCLC放療的新觀念 SCLC對放療敏感，但放射總劑量等于NSCLC 局限期SCLC應(yīng)及時放療 放療排在化療之后 一般不用放療增敏劑,42,局部加用放療，可提高局限期SCLC的緩解率、生存率 文獻(xiàn)報道；單用化療局控率40-50%，+放療局控率70-80% 期SCLC以化+放+化為目前典型的治療 主要問題；如何綜合放療+化療，以求較佳療效,43,（一）胸部放療,1991年第六屆世界肺癌會議： 綜合13個隨機(jī)分組（化+放組與單化組）

19、的 研究結(jié)果（2000例局限期SCLC） RR，局部復(fù)發(fā)率，生存率 化+放 5年生存率 15% 肯定胸部放療地位,44,化療+放療和單純化療組療效比較,結(jié)果 化療+放療組 單純化療組 完全緩解率 6381% 3050% 部分緩解率 3035% 1131% MST（月） 1222 1012 2年生存率 2840% 1424% 局部復(fù)發(fā)率 2836% 6482%,45,放化療時序：序貫、交替、同步 Komaki（美國） 生存率（%） 1年 2年 3年 4年 交替 79 39 30 27 同步 93 70 51 46 P值 0.01,46,Coy：22單位，332例 MST 2年生存率 4年生存率

20、腦M 早放組 21.2(月) 40% 25% 18% （化療d1） 后放組 16.0 (月) 33% 15% 28% （第3療程d1） P值 0.008 0.05 0.0425,47,統(tǒng)計資料表明： 2年生存率 MST 化療1月內(nèi)+放療 15-40% 10.7-20月 化療3-4月+放療 25-30% 12.5-14.6月,48,傾向于： 化療及時放療 祛除25%局部復(fù)發(fā)，微轉(zhuǎn)移， 化療耐藥細(xì)胞 化療結(jié)束后放療 化療不敏感的殘余癌細(xì)胞,49,限制腫瘤放射量的原因正常組織耐受力低 正常肺組織耐受放射劑量20Gy， 20Gy 放射性肺損傷 腫瘤照射量： 更好殺滅癌細(xì)胞 目前 正常組織損傷：保護(hù)腫瘤

21、周圍的正常肺組織,50,非常規(guī)分割放療： 超分割、加速超分割、 連續(xù)加速超分割、 同步加量加速超分割、 分段加速超分割 三維適形放射治療 使放射體積與腫瘤體積完全相符 目的：進(jìn)一步提高腫瘤放射劑量,51,超分割放療； 采用每次照射劑量低于常規(guī)分割劑量，但分割次數(shù)增加（Bid或Tid），總治療時間不變、總劑量增加基礎(chǔ)上的照射方法 目的：減少肺損傷，有增敏作用,52,基本原理； 1、每次照射劑量，組織耐受性（肺、腎、 脊髓） 2、每次照射劑量，氧增強(qiáng)比值 ，乏氧 細(xì)胞敏感性 3、照射次數(shù)，腫瘤細(xì)胞自我增敏,53,超分割放療：1.2 Gy Bid 5天/周 6周=72Gy (1.11.5 Gy) (

22、68周) 常規(guī)： 2 Gy qd 5天/周 6周=60Gy M.D.Anderson腫瘤中心： 超分割放療+4-6周期化療，2年生存率36%,54,目前關(guān)于非常規(guī)分割放療的利弊 仍在討論中 療效似有提高 但仍需大規(guī)模、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗研究,55,（二）腦預(yù)防性照射,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率：25-37% 80%（存活2年） 腦轉(zhuǎn)移 未PCI：228例 22% Bunn 583例 PCI：355例 8%,56,Arriagada 294例，放化療后達(dá)CR者 腦轉(zhuǎn)移 5年生存率 未PCI 67% 22% PCI 40% 29% P值 0.05,57,19801993：國外五組腦PCI研究結(jié)果 腦

23、轉(zhuǎn)移，生存率未提高 目前傾向： 原發(fā)灶獲CR，治療結(jié)束無病期， 再行腦PCI 肺部病變未控制無意義,58,四：手術(shù)治療,（一）SCLC手術(shù)治療的歷史 1. 60年代前：手術(shù)治療為主 M.D.Anderson：368例 5年生存率：0.2%,59,2. 60-70年代：否定了手術(shù) MSK 回顧報道 1931-1971病例 僅7%可切除腫瘤 僅2例生存超過5年 146例可手術(shù)切除但未切除者與41例手 術(shù)切除比較，生存期無差異,60,BMRC：隨機(jī)比較了手術(shù)和放療的療效,組別,例數(shù),中位生存期(月),生存率(%),1年,2年,5年,手術(shù),放療,71,73,6.5,10+,21,4,1,22,10,4

24、,+生存期有顯著差異(p=0.04),61,治療方法與生存率,62,3. 70-80年代 LIAO 回顧報道 143例（1957-1976）,63,1982:Shield 隨機(jī)分析 148例 （1）,64,1982:Shield 隨機(jī)分析 148例 （2）,期別與生存率 5-yrs( %) T1N0M0 59.5 P0.001 T1N1M0 31.3 T2N0M0 27.9 T2N1M0 9 T3orN2 3.6,65,LIAO: 前瞻性分析 100例治療方法與生存期（上海胸科醫(yī)院，1986）,總的5年生存率36.3% I期5年生存率為53.4%，III期為31.4% 甲組I期5年生存率高達(dá)9

25、1.7%,66,多倫多大學(xué)報道：,化療后手術(shù)切除與適應(yīng)手術(shù)而未切除的患者比較，生存率有顯著差異 I期SCLC先化療后手術(shù)比化療聯(lián)合胸部放療獲得更高的生存期 II、III期者與其他適應(yīng)手術(shù)但未做手術(shù)的患者相比，生存無差異,67,上述研究說明,單手術(shù)效果差 手術(shù)聯(lián)合化療能延長生存期 手術(shù)聯(lián)合化療與期別明顯相關(guān) 80年代：選擇性手術(shù)，結(jié)合化療，綜合治療,68,（二）手術(shù)與化療的關(guān)系,手術(shù) 化療 化療 手術(shù) 化療 手術(shù) 化療,69,1. 手術(shù)后化療（5年生存率）：,70,2.化療后手術(shù) 療效、切除率、病理緩解率,71,2.化療后手術(shù)(生存率),72,化療后手術(shù)與手術(shù)后化療的比較,前瞻研究110例（上海

26、市胸科醫(yī)院）,P無意義,73,化療后手術(shù)優(yōu)于手術(shù)后化療,SCLC的特性：全身性、發(fā)展快、廣泛轉(zhuǎn)移 多程聯(lián)合化療的有效率80% 化療后病理變化: LING （48例） 腫瘤消失： 鏡下腫瘤殘余 變性壞死 輕度退變 化療2周期，PCR,74,化療后手術(shù)的死亡率和并發(fā)癥,化療后手術(shù)的死亡率為010% 與因其他指征行肺切除的預(yù)期結(jié)果相比，沒有死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率的升高,75,（三）術(shù)后輔助化療周期,76,（四）周圍型孤立結(jié)節(jié)的手術(shù),周圍孤立結(jié)節(jié)手術(shù)效果好于中央型，其中I期更好,但此類型少,77,（五）手術(shù)治療的指征,TNM I期 可行根治性切除 再化療 TNM II期 先化療再手術(shù) *先手術(shù)再化療 I

27、IIA期 化療達(dá)CR、PR，再手術(shù),78,五. 小細(xì)胞肺癌生物治療的進(jìn)展,80年代 BCG 80末-90年代 IFN 90年代 IFN IL-II 樹突狀細(xì)胞 21世紀(jì) 生物治療為研究重點,79,生物治療的分類,主動免疫療法 非特異性 BCG IFN IL2 特異性 腫瘤抗原 被動免疫療法 抗體 單克隆 、多克隆抗體 細(xì)胞 TIL LAK 間接療法 抑制生長因子或血管生長因子,80,生物學(xué)治療的常用方法,與化放療同時用 化放療后維持治療 IFN 300-600IU BIW-TIW I.H 4-6月 IL2 50-200IU BIW-TIW I.H,81,生物治療有效的報道,RR ST Cohen 隨機(jī) 胸腺素V 60mg/m2 Mattson 隨機(jī) IFN 延長CR時間 Clamon HD-IL2 21% Zaragonlitis 隨機(jī) aIFN+CT CR 2000 Ruotslainen 隨機(jī) aIFN 300-