1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,1.組織相容性： 是在個(gè)體間進(jìn)行器官或組織移植時(shí)，供體與受體雙方相互接受的程度。 2.組織相容性抗原：(Histocompatibility antigen） 移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為組織相容性抗原。（或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱移植抗原）,3.主要組織相容性抗原系統(tǒng)： (major histocompatibility antigen system, MHS) 能引起強(qiáng)而快的移植排斥反應(yīng)的抗原。 4.次要組織相容性抗原系統(tǒng) (minor histocompatibility

2、antigen system, mHS) 能引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原。,5.主要組織相容性復(fù)合體 （major histocompatibility complex，MHC） 是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、將抗原信息提呈給CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的具有高度多態(tài)性的基因群。,【目的要求】 1.了解：HLA基因在醫(yī)學(xué)上的意義 2.熟悉：MHC基因的遺傳特性 3.掌握：主要組織相容性復(fù)合體與人類白細(xì)胞抗原的概念，主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)、分布及功能,1MHC、HLA的概念 2HLA復(fù)合體的定位結(jié)構(gòu)及其編碼的產(chǎn)物。 3比較MHC I類分子和I

3、I類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布的特點(diǎn)。 4. 說明MHC的遺傳特點(diǎn).,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，顯示多基因性和多態(tài)性。 多基因性： 指復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。 MHC的基因分類：位于6號(hào)染色體短臂 1.經(jīng)典的類基因和經(jīng)典的類基因，它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示極為豐富的多態(tài)性，直接參與T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 2.免疫功能相關(guān)基因,一、經(jīng)典的MHC類基因和類基因,多 基 因 性,10,I-類基因:HLA-A、B、C,II-類基因:HLA-DP、 DQ、DR,III-類基因,MHC(HLA復(fù)合體),HLA-I

4、類分子,HLA-II類分子,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,二、類和基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA （一）HLA抗原的組織分布 類抗原分布： 廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面（成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)）。 類抗原分布： 專職抗原提呈細(xì)胞（APC，包括B細(xì)胞、單核/M 、樹突狀細(xì)胞）、胸腺上皮細(xì)胞、活化 T細(xì)胞表面。,（二）HLA抗原的分子結(jié)構(gòu),第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,I和II類MHC分子均由2條鏈非共價(jià)結(jié)合而成。 a鏈均為跨膜蛋白。 MHC-I的鏈?zhǔn)强扇苄缘?m，II類分子的鏈為跨膜蛋白。 從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。,第一節(jié) MHC

5、結(jié)構(gòu)及其多基因特性,1、HLA-類分子兩條肽鏈鏈(重鏈)和2微球蛋白，形成異二聚體。,同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合,與T細(xì)胞表 面CD8結(jié)合,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,2、HLA-類分子兩條肽鏈鏈和鏈，形成異二聚體。,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,同外源性抗原肽結(jié)合,與T細(xì)胞表面CD4結(jié)合,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,* 2-m編碼基因在15號(hào)染色體,HLA類和類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn),第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,三、免疫功能相關(guān)基因 （一）血清補(bǔ)體成分編碼基因： III類基因 （二）抗原加工提呈相關(guān)基因（位于II類基因區(qū)） PSM、TAP、H

6、LA-DM、HLA-DO、TAP相關(guān)蛋白基因等。 （三）非經(jīng)典I類基因： HLAE， HLAF，HLAG （四）炎癥相關(guān)基因： TNF，I-B,MHCI類相關(guān)基因（MICA/B）,HSP70,第二節(jié) MHC的多態(tài)性,一、多態(tài)性的基本概念 多態(tài)性是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。MHC復(fù)合體是已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性，其原因有二： 1、復(fù)等位基因 MHC的每一個(gè)基因座位都存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)基因座位組合是隨機(jī)的，因此MHC基因型可108 ，這是MHC多態(tài)性的主要的原因。 2、共顯性 每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系

7、兩種HLA分子。,第二節(jié) MHC的多態(tài)性,二、連鎖不平衡和單體型 由于MHC復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，按隨機(jī)分配的規(guī)律，兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應(yīng)該是兩個(gè)等位基因各自出現(xiàn)頻率的乘積。但實(shí)際上，MHC各基因并非完全隨機(jī)地出現(xiàn)，此即連鎖不平衡(linkage disequilibrium)，即兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 單體型(haplotype):染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ),錨定位:抗原肽中帶有的兩個(gè)或兩個(gè)以上與MHC分子凹槽相結(jié)

8、合的特定部位。,錨定殘基:錨定位的氨基酸殘基稱為錨定殘基。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn) 1.抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性： HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，特異性不高。 2.個(gè)體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即對(duì)疾病的易感性不同。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,3.包容性： 一類MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。 4.組

9、成共同基序的X氨基酸的可變性 一種MHC 分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克隆。 不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序。,第四節(jié) MHC的生物學(xué)功能,一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 1.T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別。 CD4+Th -MHC類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽； 形成MHC 抗原肽- TCR免疫三分子復(fù)合體 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。 MHC限制性：在免疫應(yīng)答的過程中，只有當(dāng)相互作用細(xì)胞雙方的MHC分子一致時(shí)，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。如：T細(xì)胞與APC，T細(xì)胞與靶細(xì)胞等。,第四節(jié) MHC的生物學(xué)功能,2

10、.被MHC分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚 至是MHC分子本身。 參與構(gòu)成自身免疫性 參與對(duì)非己MHC抗原的應(yīng)答 參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化 3.MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。 4.MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。,第四節(jié) MHC的生物學(xué)功能,二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 MHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)固有免疫應(yīng)答的調(diào)控。 1.經(jīng)典基因編碼補(bǔ)體成分，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。 2.非經(jīng)典I類基因調(diào)控NK細(xì)胞活性。 3.炎癥相關(guān)基因啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。,第五節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),一、HLA與器官移植 同卵雙生同胞間HLA單倍型完全匹配； 家庭成員間兩條HLA單倍型全相同者移植成功率大于僅1條單倍型相同者間的移植。 二、 HLA分子的異常表達(dá)與臨床疾?。?1、HLA-類分子表達(dá)異常：腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)HLA-類分子,以逃避免疫殺