1、1,第三十四章人工合成抗菌藥 一.喹諾酮類藥物二.磺胺類藥三.其它合成抗菌藥,2,教學目標,掌握第三代喹諾酮類藥物作用特點； 掌握磺胺類的抗菌譜、抗菌機理、用途和不良反應； 掌握TMP的作用、用途； 熟悉硝基呋喃類的作用、用途。,3,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,喹諾酮類是人 工合成的4-喹諾酮母核基本結構,對細菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物.,4,一.喹諾酮類藥物概述 (一)簡史： 第一代 萘啶酸窄譜,口服吸差 第二代 吡哌酸 強于前者,口服少量吸收 第三代 氟喹諾酮類,5,第三代 氟喹諾酮類,環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin) 依諾沙星 (enox

2、acin)洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin)氟羅沙星 (fleroxacin) 諾氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin) 蘆氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),6,(二)抗菌作用機制： 抑制DNA螺旋酶,阻礙DNA合成而導致細菌死亡.因氟喹諾酮可與DNA雙鏈中非配對堿基結合,抑制DNA螺旋酶A亞單位,使DNA超螺旋結構不能

3、封口,DNA單鏈暴露，導致DNA復制受阻,細菌死亡.,7,8,(三)細菌耐藥機制： (1) 細菌DNA螺旋酶改變(高濃度耐藥)。 (2) 細菌細胞膜孔蛋白通道改變和缺點(低濃度耐藥)。,9,(四)氟喹酮共同特性：(1)抗菌譜廣：G-(綠膿),G+(金菌),結核,支原體,衣原體,厭氧菌(2)無交叉耐藥性。(3)口服吸收良好,體內(nèi)分布廣組織濃度高,半衰期長,血漿蛋白結合率低,尿中濃度高。,10,(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、關節(jié)、皮膚、軟組織感染。 (5)不良反應少:惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈。,11,二.各種喹諾酮類藥特點： 藥名 抗菌譜 臨床應用吡哌酸 G

4、-:萘啶酸 尿路和腸道感染 (尿中濃度高)諾氟沙星 G+:吡哌酸 尿路腸道感染 G-:(綠膿) (PO吸收35%-45%),12,氧氟沙星 G+(耐藥菌) 尿路和膽道 G-(綠膿) 感染(PO快而 肺炎支原體 完全) 厭氧菌 對以上各菌作用 強于諾氟沙星和 依諾沙星依諾沙星 相似于諾氟沙星 (消化道 反應多)培氟沙星 相似于諾氟沙星 可入腦 脊液,13,環(huán)丙沙星 廣譜，活性最強, 對耐藥綠膿桿 菌、淋球菌、 流感桿菌、耐 氨基甙類、頭 孢菌素的G+、 G-菌有效格美沙星 廣譜相似諾氟 沙星、 PO吸收好 氧氟沙星,14,第二節(jié) 磺胺類藥 磺胺藥物是1935年從偶氮染料中發(fā)現(xiàn)的一類合成抗菌藥,其

5、基本結構為對-氨苯磺酰胺，與PABA相似 。,15,分類 1.腸道易吸收類: (1)短效類: SIZ（磺胺異惡唑） (2)中效類: SD（磺胺嘧啶）， SMZ （ 磺胺甲惡唑） (3)長效類:SMD(磺胺甲氧嘧啶) 2.腸道難吸收類:柳氮磺吡啶 3.外用磺胺類:SD-Ag（磺胺嘧啶銀 ）,SML（磺胺米隆 ），SA (磺胺醋酰),16,抗菌譜 為廣譜抑菌藥敏感菌有:(1)G+、G-球菌,大部分G-桿菌(2)其它:少數(shù)真菌、衣原體、原蟲（瘧原蟲、弓形體）亦有效.,17,抗菌作用機制 抑制葉酸代謝而抑菌： 由于磺胺類的化學結構與PABA(對氨基苯甲酸)相似，能與PABA競爭FH2(二氫葉酸)合成酶

6、，使FH2不能合成FH4，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細菌的生長繁殖。,18,谷氨酸 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 + 對氨苯甲酸 一碳單位 （PABA) 核酸合成, 磺胺類, 甲氧芐啶 （TMP),問題：磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？,能 , 原因 增強抗菌作用 擴大抗菌譜 延緩耐藥性,19,抗菌特點1.為慢效抑制劑。2.必須足量足程,且首次加倍。3.易受膿液壞死組織或普魯卡因代產(chǎn)物PABA的影響,使磺胺藥效下降,故在局部感染應清創(chuàng)排膿,且不應與普魯卡因合用.4.哺乳動物可利用外源性葉酸,故對人毒性小.,20,耐藥性 較易產(chǎn)生,磺胺藥之間有交叉抗

7、藥性,產(chǎn)生機制是與細菌改變代謝途徑有關.,21,體內(nèi)過程吸收后,全身均分布，在血中以三種形式存在：(1)游離型(有抗菌作用)(2)結合型(喪失作用）.(3)代謝:磺胺在肝內(nèi)代謝,主要是磺胺乙酰化,乙?；幕前肥?且乙?；锶芙舛冉档?在腎小管中尤其尿液呈酸性時易析結晶.,22,不良反應及其防治 一.腎臟損害 磺胺及乙?；锶芙舛刃?在尿液呈酸性時,在腎小管內(nèi)易析出結晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀：SD、SMZSIZ預防措施:1.堿化尿液(NaHCO3),多飲水。2.避免長期應用,定期查尿。,23,3.老年腎功能不良,脫水、少尿及休克病人慎用。二.過敏反應:多為皮疹、藥熱、哮喘、剝脫性皮

8、炎,輕者停藥或用抗組胺藥,重者宜用糖皮質(zhì)激素。.,24,三.造血系統(tǒng)影響1. G-6-PD缺乏可致溶血性貧血2. 大量使用可致粒細胞減少,血小板減少,新生兒黃疸。3.故G-6-PD缺乏者、孕婦、早產(chǎn)兒、新生兒不宜用。 四.其它: 惡心、嘔吐、眩暈、頭痛,25,臨床應用1.流腦 首選SD(抗菌效力強,血清蛋結合率低,腦脊液濃度高),重者加青霉素或氯霉素靜滴.2.泌尿道感染:SIZ,SMZ(作用強, 尿中濃度中)3.呼吸道感染:SD,SMZ（抗菌作用強, 游離型多）,26,4.鼠疫:SD+鏈霉素5.局部軟組織或創(chuàng)面感染(如燒傷)：SD-Ag對綠膿桿菌作用強,具有收斂作用,刺激小。6.眼部疾患(沙眼

9、、結膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力強,27,第三節(jié) 其它合成抗菌藥 一.甲氧芐氨嘧啶(TMP)又稱磺胺增效劑作用及應用 抗菌譜與磺胺類相似而較強,單用易產(chǎn)生抗藥性,故常與磺胺藥合用。,28,抗菌作用機制 1) 抑制二氫葉酸還原酶,使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸,阻止細菌核酸的合成而抑菌。2)與磺胺合用,可使菌體葉酸遭雙重阻斷,作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍,且減少用藥劑量并降低抗藥性,使抑菌變?yōu)闅⒕ǔＥcSMZ用)。 3) 可與抗生素如慶大霉素、四環(huán)素合用,也有增強作用。,29,臨床應用 常與SMZ合用,治療呼吸道、泌尿道、腸道感染，以及腦膜炎、敗血癥、傷寒、副傷寒。不良反應 一般副作用小,長期應用因抑制葉酸代謝，可引起粒細胞性減少、血小板減少和巨幼