1、2020/7/26，第三章烷基化反應(yīng)，2020/7/26，定義：有機(jī)分子中的氫原子在特定官能團(tuán)(如羥基、氨基、巰基)或碳架中的氫原子稱為碳化反應(yīng)范圍：引入的氫卡維爾基為飽和、不飽和，碳化反應(yīng)：氧原子的碳化反應(yīng)氮原子的碳化反應(yīng)碳原子的碳化反應(yīng)，2020/7/26，第一節(jié)氧原子的碳化反應(yīng)，1，酒精的O-碳化1鹵化1鹵代銀堿(鈉，氫氧化鈉，氫，2020/7/通常，白鹵化碳?xì)浠衔锇l(fā)生雙分子親核取代反應(yīng)。2020/7/26，反應(yīng)溶劑：可參與反應(yīng)的酒精包括醚類(如醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳香族(如苯或甲苯)、極性非質(zhì)子溶劑(如DMSO)在極性非質(zhì)子溶劑中，純鹽的親核性像堿性一樣增強(qiáng)，經(jīng)常對(duì)反應(yīng)產(chǎn)

2、生有利的影響。如果使用的鹵代烴的活性不夠強(qiáng)，可以添加適量的碘化鉀，以碘代替鹵代烴的鹵代烴，有利于烴化反應(yīng)。2020/7/26，上述反應(yīng)是可用于合成抗組胺劑苯海拉明的兩種茄子方法?？梢?，由于氫氧化氫原子的活性不同，進(jìn)行碳化反應(yīng)所需的條件也不同。之前反應(yīng)酒精的活性低，首先要制造酒精鈉。在二苯甲醇中，由于苯的電子吸收效應(yīng)，羥基氫原子的活性增加，氫氧化鈉作為脫氧劑添加到域內(nèi)。顯然，后一種反應(yīng)比前一種反應(yīng)優(yōu)越，產(chǎn)率更好。2020/7/26，單分子親核取代反應(yīng)(SN1)反應(yīng)機(jī)理：2020/7/26，維那西丁中間體，酒徒，2020/例如，鯊魚間酒精的合成以甘油為原料，并且(約翰f肯尼迪、美國(guó)電視電視劇(No

3、rthern Exposure)，2020/7/26，3環(huán)氧乙烷作為炭化劑環(huán)氧乙烷，在氧原子中引入羥乙基(也稱為羥乙基化反應(yīng))，作為炭化劑和酒精反應(yīng)。牙齒反應(yīng)一般用酸或堿催化，反應(yīng)條件溫和，速度快。酸催化劑是單分子親核取代反應(yīng)，堿催化劑是雙分子親核取代反應(yīng)。2020/7/26，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4但是烯烴雙鍵旁邊沒(méi)有電磁團(tuán)碳化反應(yīng)只能在雙鍵的-位置存在羰基、氰、酯、羧基等的情況下發(fā)生。例如，酒精在堿的存在下對(duì)丙烯腈產(chǎn)生添加反應(yīng)。2020/7/26，5其他炭化劑、溴甲烷酸酯CF3SO2OR和溴酸鹽R3O BF4-可避免消化。2020/7/26，2，苯

4、酚O-碳?xì)浠衔锪u基和醇羥基類似，O-碳化。但是苯酚比酒精酸性強(qiáng)，因此反應(yīng)更容易。1炭化劑苯酚是弱酸(水的Pka=15.7，苯酚的Pka=10，碳酸的1級(jí)Pka=6.4)，它制造了耐俄等強(qiáng)堿和鹽，將其溶于水，但與碳酸鈉沒(méi)有反應(yīng)。2020/7/26，止痛藥乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)和苯二胺(benzydamine)的合成3360，2020/7/26，降壓藥物甲基多巴胺中間體使用硫酸二甲酯，2020/7/26，2位電阻和螯合物對(duì)碳化的影響之一，堵塞或螯合物的苯酚以鹵化碳?xì)浠衔锾蓟慕Y(jié)果不好。例如，水楊酸中的苯酚-羥鄰具有羧基，羥基和羧基羰基可以形成分子中的氫鍵。這時(shí)，以MeINaO

5、H條件碳化反應(yīng)，產(chǎn)物主要是酯，不是預(yù)期的苯酚甲基。硫酸二甲酯和碳酸鉀可以在丙酮干燥或?qū)妆交撬峒柞ゼち业臈l件下甲基化。2020/7/26，溶劑對(duì)碳化位置影響很大。苯酚類在DMSO、DMF、乙醚類、酒精類中碳化時(shí)成為主要苯酚醚(O-碳?xì)浠衔?，在水、苯酚或三氟化乙醇中碳化時(shí)，2020/7/26，3，酒精、苯酚的保護(hù)是復(fù)雜的天然產(chǎn)物和藥物的合成保護(hù)的意思是化合物中有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)，想在官能團(tuán)A中進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)，不想影響分子中其他官能團(tuán)B，C等，官能團(tuán)B，C對(duì)特定試劑做出反應(yīng)，生成其衍生物。達(dá)到目的后，回到原來(lái)的功能團(tuán)，牙齒衍生物在下一個(gè)功能團(tuán)A的切換時(shí)是穩(wěn)定的。這樣引入的基因被稱為保護(hù)程序，在下

6、一個(gè)反應(yīng)中，可以達(dá)到保護(hù)B，C等官能團(tuán)的目的。2020/7/26，理想保護(hù)程序的要求是，引入保護(hù)程序的試劑要容易、穩(wěn)定、無(wú)毒。保護(hù)程序沒(méi)有或沒(méi)有手動(dòng)中心。保護(hù)基礎(chǔ)在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中是穩(wěn)定的。保護(hù)器的引進(jìn)和脫脫，產(chǎn)率是定量的。脫保護(hù)后，保護(hù)基座部分容易與產(chǎn)物分離。圍繞這些要求，經(jīng)過(guò)幾十年的努力，今天不時(shí)出現(xiàn)新保護(hù)團(tuán)的研究報(bào)道，為有機(jī)合成提供了更巧妙的手段。2020/7/26，常用的羥基保護(hù)方法如下：1.酯化反應(yīng)后可通過(guò)堿性水解去除。2.芐基醚法反應(yīng)完成后，可以在催化劑上加氫脫除氫氣。3.4氫吡喃醚和二氫吡喃(DHP)在酸的存在下反應(yīng)，可引入4氫吡喃基(4氫吡喃醚或THP形成)。同樣，在溫和的酸性條

7、件下分解水，會(huì)去除保護(hù)程序。4三班基亞甲基保護(hù)程序，2020/7/26，第二節(jié)氮原子的碳化反應(yīng)鹵代烴和氨或博，中胺之間的碳化反應(yīng)是合成胺類的主要方法之一。氨或胺都是堿性的，親核能力比較強(qiáng)。因此，他們比羥基更容易受碳?xì)浠衔锏挠绊憽?、氨和脂肪胺的N-碳?xì)浠衔锖桶钡奶蓟磻?yīng)稱為胺化反應(yīng)。2020/7/26，1。伯胺的制備，在氮中利用氫的酸性，可以先生產(chǎn)氫氧化鉀和鉀，然后與鹵化碳?xì)浠衔镒饔茫ㄟ^(guò)N-羥基鄰苯二酰亞胺、肼分解或酸水解得到純伯胺。酸性水解是比較強(qiáng)的條件(如與鹽酸一起在鳳冠加熱到180)，現(xiàn)在使用了很多钚解決方法。牙齒反應(yīng)被稱為Gabrie1合成，應(yīng)用范圍很廣，是制備費(fèi)敏的好方法。2

8、020/7/26，Delepine反應(yīng)，然后水解能得到初級(jí)胺的反應(yīng)?？咕鷦┞让顾氐囊环N中間體的合成采用了牙齒反應(yīng)。2020/7/26，胺可用還原法制備。醛或酮作為還原劑的存在，與氨或費(fèi)米、仲胺反應(yīng)，將碳化器引入氮原子的反應(yīng)稱為還原反應(yīng)。主要特征是沒(méi)有第四次銨鹽生成?？捎玫倪€原劑有加氫、金屬鈉中乙醇、鈉汞齊、乙醇鋅分、負(fù)氫化物、甲酸等多種，牙齒中加氫和甲酸的使用最多。2020/7/26，2中胺的制備氨或伯胺和鹵代烴的反應(yīng)可以得到各種胺的混合物。中鹵與氨或費(fèi)米反應(yīng)時(shí)，由于立體位電阻，主要得到中胺和少量叔胺。例如，2020/7/26，中胺也可以用還原碳化法準(zhǔn)備。一級(jí)胺和羰基化化合物更好地凝結(jié)Schi

9、ff堿，然后用Raney鎳或鉑催化加氫，獲得二級(jí)胺的收率。2020/7/26，3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-，以及硫酸二甲酯，芳香機(jī)磺酸酯也可用作炭化劑，通常得到中叔胺的混合物。無(wú)水乙?；ㄟ^(guò)苯磺酸氯化，利用中胺生成酰胺或磺胺，叔胺沒(méi)有反應(yīng)的特性提出了由稀酸得到的叔胺。純芳胺以與脂肪中胺相同的方式準(zhǔn)備，或先制乙酰化或苯甲基化芳百胺，然后轉(zhuǎn)化為鈉鹽，經(jīng)過(guò)N-碳化后水解即可。也可以用還原碳化法準(zhǔn)備。2020/7/26，2雜環(huán)胺的N-烴含氮六元雜環(huán)胺，氨基與氮原子相鄰或?qū)R時(shí)堿性較弱，可以使用NaNH2先制鈉鹽，然后碳化。例如抗組胺劑的合成。2020/7/

10、26，3，氨基的保護(hù)苯丙胺和中胺容易氧化，容易發(fā)生碳化、?；?、醛酮羰基等親核反應(yīng)。因此，在一系列合成反應(yīng)中，要保護(hù)氨基。主要氨基保護(hù)衍生物可分為三類茄子：胺質(zhì)子化或整合；乙炔衍生物碳?xì)溲苌铮０?、鹵代烴酰胺、苯甲酰胺、氨基酸類等。2020/7/26，氨基酰亞胺化是保護(hù)氨基的一般方法，乙酸和胺反應(yīng)生成乙酰氨基酰胺在一般情況下具有保護(hù)作用。2020/7/26，可以使用氯丁-丁-丁-丁酰氯保護(hù)氨基，然后在酸性條件下進(jìn)入水中，保護(hù)基丁氧羰基(簡(jiǎn)稱BOC)。2020/7/26，3節(jié)碳原子上的碳?xì)浞磻?yīng)1，芳香烴：frieder引入的烴基烷基，環(huán)烷基，芳香烷基；催化劑主要是Lewis酸(如三氯化鋁、二

11、氯化鐵、污染化銻、三氟化溴、氯化鋅、四氯化鈦)和兩性資產(chǎn)(如氫氟酸、硫酸、五氧化二磷等)。碳?xì)浠衔锸躯u化烴、烯烴、醇、醚和酯。芳香化合物可以是碳?xì)浠衔?、氯、溴、苯酚、苯酚、苯酚醚、胺、醛、羧酸、呋喃、嚎叫等芳香雜環(huán)。2020/7/26，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑苯氧西林中間體苯甲酮的合成：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑氟尼拉明中間體苯尼拉明的制備：鎮(zhèn)痛四氫法馬丁1反應(yīng)器里菲德爾-克拉普斯碳化反應(yīng)是碳正離子對(duì)芳環(huán)的親本，2020/7/26，取代基對(duì)芳環(huán)的反應(yīng)性和位置效應(yīng)，2020/7/26，普克基化反應(yīng)和普克基化反應(yīng)的比較，2020/7/26，2影響因素(1 R的結(jié)構(gòu)對(duì)RX的極化有利因此，在鹵、醇、醚、酯中，當(dāng)R牙齒熟

12、烴或芐基(R)時(shí)最容易反應(yīng)，當(dāng)R是重?zé)N(R)時(shí)，當(dāng)伯烴(R)牙齒反應(yīng)最慢時(shí)，必須采用更強(qiáng)的催化劑或反應(yīng)條件，碳化才能更容易進(jìn)行。2020/7/26，(2)芳香族化合物的結(jié)構(gòu)FriedelCrafts碳化反應(yīng)是親電性取代反應(yīng)。因此，當(dāng)環(huán)上有電子替換器時(shí)，反應(yīng)更容易。烷基給電子團(tuán)，苯環(huán)上連接碳?xì)浠衔?，將有助于繼續(xù)碳化，獲得多烴衍生物。威廉莎士比亞，檸檬水，檸檬水，檸檬水，檸檬水，檸檬水)，2020/7/26，(3)催化劑的作用是與RX反應(yīng)，生成R碳正離子，攻擊苯環(huán)。劉易斯酸的催化活性大于質(zhì)子酸。其強(qiáng)弱程度取決于具體的反應(yīng)和條件。下面的順序來(lái)自促進(jìn)甲基和乙酰氯反應(yīng)的活性。albr 3 ALC L3

13、 SBC l5 FeCl 3 sncl 4 TiCl 4 BIC L3 ZnCl 2，少量，2020/7/26(例如，咳嗽藥酸鈉(sadium dibunate)中間體的合成：腹瀉藥二芬諾酯(方向角為固體時(shí)(如萘)，二硫化碳、石油醚、四氯化碳均可。酚類的碳化可以在乙酸、石油醚、硝基苯和苯中進(jìn)行。，2020/7/26，2，阿爾金的阿爾金化Lebeau和Picon首先報(bào)道了1913年乙炔鈉和鹵素對(duì)液氨的反應(yīng)，產(chǎn)生了1-炔衍生物。乙炔氫有微弱的酸性，例如乙炔，酸的酸性強(qiáng)弱順序?yàn)镠CO 2h(PKA=3.75)C 6 H5 CO2H(PKA=4.2)HOAC(PKA=4.75)h2co 3(PKA 1

14、)，2020/7/26，)ch3oh(PKA=16)hcch(PKA=25)NH3(PKA=34)h2c=ch2ch 4。a .與氨基鈉的反應(yīng)和與氨基鈉的反應(yīng)用于準(zhǔn)備乙炔鈉：RC NaNH2 HC CH b .與基試劑的反應(yīng)，a .與氨基鈉的反應(yīng)b .基氏試劑，2020/7/26，3，丙烯，芐基C-烴的例子，2020這是合成很多化合物的重要方法。1當(dāng)電子團(tuán)連接到活性甲基化合物的C-碳化甲基時(shí)，甲基氫原子的活性稱為活性甲基。具有活性甲基的化合物容易包含在酒精溶液中，在酒精鹽的存在下，與鹵化碳?xì)浠衔镒饔?，產(chǎn)生C-碳化反應(yīng)。2020/7/26，典型電子團(tuán)的強(qiáng)弱順序?yàn)?NO2-co-SO2-co2et-cn-co2et-so常見的具有活性甲基的化合物包括-二酮、-羰基酯、丙烯酸酯，2020/7/26，2020/7/26，影響活性亞甲基化合物碳化的主要因素(2)單或雙烴反應(yīng)活性亞甲基有兩個(gè)活性氫原子，與鹵化碳?xì)浠衔锓磻?yīng)時(shí)，單或雙烴取決于活性亞甲基化合物和鹵化烴的活性大小和反應(yīng)條件。2020/7/26，例如咳嗽藥苯妥英(pentoxyverin)，中間體的合成：止痛藥哌替啶(pethidine，duanadin)中中間體的合成：2020，但引進(jìn)了