1、第十八章 病因與病因推斷,1.掌握病因的概念及與病因推斷標(biāo)準 2.熟悉病因模型、病因研究方法，病因假設(shè)推導(dǎo)的Mill準則 3.了解病因概念的發(fā)展過程。,教學(xué)要求,第一節(jié) 病因的概念 病因定義的發(fā)展、病因模型 現(xiàn)代流行病學(xué)定義 第二節(jié) 病因研究的方法 病因研究方法， 病因假說的形成-Mill準則 第三節(jié) 病因推斷 虛假關(guān)聯(lián)和繼發(fā)關(guān)聯(lián) 因果關(guān)系的判定標(biāo)準 *案例分析,教學(xué)內(nèi)容,流行病學(xué)的目的是預(yù)防疾病。 為了達到這個目的，我們有必要首先了解疾病是了解疾病發(fā)生的原因，才能對疾病做出正確的診斷和有效的治療，才能有效預(yù)防和控制疾病。,第一節(jié) 病因概念,病因概念的發(fā)展,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土

2、,氣,人,活的傳染物,Lilienfeld病因定義,唯心主義病因論（迷信階段）,樸素唯物主義,生物學(xué)病因的萌芽,病因概念的發(fā)展,病原微生物,單一病因說,多病因說,單一病因?qū)W說,多病因?qū)W說,單病因生物特異病因?qū)W說：,19世紀末，微生物學(xué)在歐洲開創(chuàng)和發(fā)展，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)： 炭疽熱炭疽桿菌 肺結(jié)核病結(jié)核桿菌 痢疾痢疾桿菌 霍亂霍亂弧菌,單一病因?qū)W說：也稱為特異病因?qū)W說，即每一種疾病必由某一種特異的病原物所引起的。 Koch法則：至今仍是新發(fā)傳染病特異性致病微生物病因推斷的主要原則,德國19世紀著名細菌學(xué)家 發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核菌 1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎,Robert Koch (1852-1885）

3、,Koch法則,每一例病人體內(nèi)都可以通過純培養(yǎng)分離到該病原體； 在其他疾病患者中沒有發(fā)現(xiàn)該病原體； 該病原體能夠使實驗動物引發(fā)同樣的疾??； 被實驗感染的動物中也能分離到該病原體。,即使是傳染病，單一病因?qū)W說不能解釋傳染病發(fā)生流行的原因。單一病因?qū)W說過于偏重病原體的致病作用，忽略了機體和環(huán)境的作用。 對非傳染病，對單一病因?qū)W說不能解釋疾病發(fā)生的原因。 20世紀以來，許多學(xué)者提出，疾病的發(fā)生不是單一病因引起的，而是多個病因引起的。,多病因?qū)W說：,病因模型,病因模型：用簡潔的模式圖表達病因與疾病間的關(guān)系。,一、三角模型： 亦稱為流行病學(xué)三角。 該模型認為疾病的發(fā)生是宿主、環(huán)境、病因（動因）三要素共同

4、作用的結(jié)果。 三者相互作用，保持動態(tài)平衡，機體為健康狀態(tài) 其中某要素發(fā)生變化，平衡破壞，機體將發(fā)生疾病。,二、輪狀模型,強調(diào)宿主與環(huán)境的密切關(guān)系。 將環(huán)境分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包括遺傳內(nèi)核。 各部分的相對大小可隨不同的疾病而有所變化，如先天性代謝異常的遺傳核較大，而麻疹的宿主（免疫狀態(tài)）和生物環(huán)境（空氣傳播）部分較大。,三、病因網(wǎng)絡(luò)模型,多方面的病因相互存在聯(lián)系，串起來就構(gòu)成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一張病因網(wǎng)，這就是病因網(wǎng)絡(luò)模型。它提供因果關(guān)系的完整路徑。 其優(yōu)點是表達清晰具體，系統(tǒng)性強，能很好地闡述復(fù)雜的因果關(guān)系，能有效地指導(dǎo)疾病的有效防控。,肝癌發(fā)病的病因鏈和病因

5、網(wǎng)模型示意圖,病因：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。,利林費爾德（1920-1984） 約翰霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授,現(xiàn)代流行病學(xué)病因定義,流行病學(xué)一般將病因稱為危險因素，或者決定因素，含義是指能使疾病發(fā)生概率升高的因素。,大多數(shù)疾病由多因素所致，如研究僅考慮單因素，結(jié)果必定是片面的，許多重要因素將會被忽略。 相應(yīng)的防控措施也應(yīng)該是綜合性的 針對病因鏈和病因網(wǎng)中的某些關(guān)鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率。,John Snow 對倫敦寬街霍亂的調(diào)查,1854年，倫敦霍亂流行，斯諾通過繪制死亡病例地圖，研究霍亂死者的日常生活

6、情況，發(fā)現(xiàn)了霍亂與飲用不潔水的關(guān)系。在他的呼吁下，政府及時關(guān)閉了寬街水井，有效制止了霍亂的流行。,研究病因是一個循序的過程，對一個不明原因的疾病來說，從不知病因到病因清楚，要經(jīng)過一系列的研究，包括建立假設(shè)、檢驗假設(shè)、證實假設(shè)。,第二節(jié) 病因研究的基本方法,病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,現(xiàn)況調(diào)查 監(jiān)測、篩檢 生態(tài)學(xué)研究,病例對照研究 隊列研究,實驗性研究,臨床實驗 現(xiàn)場試驗 社區(qū)試驗,建立病因假說,驗證病因假說,檢驗病因假說,流行病學(xué)病因研究方法,病因研究的基本方法,分析描述性研究所得出的三間分布的資料 發(fā)現(xiàn)分布的差異 尋找出可疑因素 再進行邏輯推理 形成病因假設(shè) 常用的邏輯推理是Mi

7、llls 準則： 包括以下邏輯推理方法：求同法、求異法、共變法、類推法和排除法。,一、建立病因假說,（一）求同法（method of agreement） 指在發(fā)生相同事件的不同群體之間尋找共同點。 如： 某一地區(qū)發(fā)生沙門氏桿菌引起的食物中毒，發(fā)生中毒的有不同的人群：學(xué)生、教師、工人。 這些人群中的患者都吃過那種可疑食物就可能是有毒食物。這些人中吃過可疑食物者發(fā)病，沒有吃過者不發(fā)病。,（二）求異法（method of difference） 也稱同中求異，在相似的事件中或群體中找不同點。 如： 在發(fā)生與不發(fā)生地方性甲狀腺腫的地區(qū)，人口、氣候、風(fēng)俗、飲食習(xí)慣等情況無明顯差別，唯一不同的是發(fā)生甲狀

8、腺腫的地區(qū)飲用水中碘含量要明顯低于不發(fā)生該病的地區(qū)。因而提出飲水中的碘可能是甲狀腺腫的病因假設(shè)。,（三）共變法（method concomitant variation） 指某因素出現(xiàn)的頻率和強度發(fā)生變化，某病的發(fā)生的頻率與強度也隨之發(fā)生變化，則該因素很可能是該病的病因，事件與該因素有劑量反應(yīng)關(guān)系。 如： 隨著吸煙量（劑量）的增加，肺癌的優(yōu)勢比（OR）或相對危險度（RR）也增加，肺癌死亡率增加，即呈共變或劑量-反應(yīng)關(guān)系,所以支持吸煙為肺癌的病因。,（四）類比法： 疾病分布與病因已明的疾病的分布特征相似，推測兩者有共同的病因。 如： 探索大骨節(jié)病與硒之間關(guān)系：研究發(fā)現(xiàn)，克山病 與硒有聯(lián)系，而大骨

9、節(jié)病與克山病分布相似，推測硒與大骨節(jié)病之間有關(guān)系。,（五）排除法（method of exclusion） 通過對假設(shè)的排除而產(chǎn)生假設(shè)的方法。進行病因假設(shè)時可能會同時產(chǎn)生幾個病因假設(shè)，此時根據(jù)客觀資料和相關(guān)知識，逐一排除，最難排除或沒有可排除依據(jù)的某一因素可能就是病因。,第三節(jié) 病因推斷,一、疾病與因素關(guān)聯(lián)的形式 （一）虛假關(guān)聯(lián) 也稱人為關(guān)聯(lián)，指本來兩事件不存在統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)，但由于有研究過程中某些偏倚或機遇，使得兩者之間表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。 原因：對照選擇不當(dāng)、抽樣誤差、觀察指標(biāo)不客觀、樣本代表性不強或存在其他偏倚等。,如：喝咖啡與胰腺癌的研究，選擇喝咖啡很少的胃腸疾病的病患做對照，導(dǎo)致出

10、現(xiàn)喝咖啡與胰腺癌有關(guān)的虛假關(guān)聯(lián)。,不同來源研究對象估計藥物與疾病關(guān)系OR值,關(guān)聯(lián)的差異由選擇偏倚中的入院率偏倚造成,（二）間接關(guān)聯(lián)（繼發(fā)關(guān)聯(lián)） 兩件事件本不存在因果關(guān)聯(lián)，但由于兩事件都與另一因素有關(guān)，從而導(dǎo)致兩事件間有了統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。為了避免與間接因果關(guān)聯(lián)混淆，現(xiàn)改稱繼發(fā)關(guān)聯(lián)。 如：白發(fā)與癌癥的關(guān)系，由于年長者白發(fā)和癌癥都多，故白發(fā)與癌癥易出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系。,攜帶火柴與肺癌的關(guān)系,OR=8.8（7.2,10.9）,結(jié)論：攜帶火柴與肺癌有關(guān)聯(lián)，攜帶火柴是肺癌的危險因素。,（三）因果關(guān)聯(lián),在排除了虛假關(guān)聯(lián)和間接關(guān)聯(lián)后，才能進行因果關(guān)聯(lián)進行判斷。 因與果在時間上應(yīng)是先后相隨，空間上是相伴存在。 因果

11、關(guān)聯(lián)：某一事件的頻率或性質(zhì)的改變，會引起另一事件的頻率或性質(zhì)的改變，這種情況下，如果前者為暴露因素，后者為疾病，則暴露因素為疾病的原因，它們之間的聯(lián)系屬因果聯(lián)系。,兩事物關(guān)聯(lián)示意圖： 偶然關(guān)聯(lián)（隨機誤差） 關(guān)聯(lián)虛假關(guān)聯(lián)、繼發(fā)關(guān)聯(lián) 統(tǒng)計學(xué)意 義上的關(guān)聯(lián)間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因） 因果關(guān)聯(lián) （有時間先后） 直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）,二、因果關(guān)系的推斷,二、 因果關(guān)聯(lián)的判定標(biāo)準（Hill準則）,關(guān)聯(lián)的時間順序 關(guān)聯(lián)的強度（RR或OR） 關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性 劑量反應(yīng)關(guān)系 因素與疾病分布的一致性 生物學(xué)的合理性 實驗證據(jù) 關(guān)聯(lián)的特異性,1.關(guān)聯(lián)的時間順序,指因與果出現(xiàn)的時間順序，病因必須發(fā)生于疾病之前，“先因

12、后果”這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。,2.關(guān)聯(lián)的強度（strength）,指疾病與暴露因素之間關(guān)聯(lián)程度的大小，常用 OR 或 RR 值來描述 關(guān)聯(lián)強度越大，存在因果關(guān)聯(lián)的可能性也越大,3.實驗證據(jù),指用實驗方法證實去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關(guān)聯(lián)存在終止效應(yīng)（cessation effect），其作為因果關(guān)聯(lián)的判定標(biāo)準論證強度很高。,4.關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性（consistency）,指某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結(jié)論。重復(fù)出現(xiàn)的次數(shù)越多，因果推斷越具有說服力。,5.劑量-反應(yīng)關(guān)系,指隨著某因素暴露的劑量、時間的

13、增加，人群中發(fā)生某疾病的頻率隨之增加，因果聯(lián)系的強度增大，則認為該因素與該疾病間存在劑量反應(yīng)關(guān)系。,6. 因素與疾病分布的一致性（coherence）,指研究因素與研究的疾病二者的分布相符。 如：研究發(fā)現(xiàn)1900-1950年間某國肺癌死亡率的增加與煙草的消費量之間呈明顯的相關(guān)關(guān)系,7.生物學(xué)合理性,符合疾病的自然史和生物學(xué)原理，在科學(xué)上因果“言之有理”，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識能做出合理的解釋。 但是，在當(dāng)前雖不能用已有的生物醫(yī)學(xué)知識解釋的因果假設(shè)，不一定沒有成立的可能性，也可能在未來被科學(xué)進步所證實。,指某因素只能引起某種特定的疾病（某疾病的發(fā)生必須有某因素的暴露才會出現(xiàn)） 這種關(guān)聯(lián)的特異性一般只適用

14、于傳染病，對多數(shù)非傳染病，一般不易確立某因素與某疾病的的特異性。有學(xué)者建議放棄這一標(biāo)準。,8.關(guān)聯(lián)的特異性（specificity）,Hill標(biāo)準的綜合判斷,關(guān)聯(lián)的時間順序是必需滿足的；關(guān)聯(lián)的強度、關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性、劑量反應(yīng)關(guān)系及實驗證據(jù)有非常重要的意義；其他標(biāo)準可作為參考。 在因果關(guān)系的判斷中，并不一定要求9條標(biāo)準全部滿足。但滿足的條件越多，則其因果關(guān)聯(lián)成立的可能性越大。,幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍,1982年澳大利亞醫(yī)生Barry Marshall 和 Robin Warren發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌與胃潰瘍的因果關(guān)聯(lián)，獲得2005年諾貝爾獎。,關(guān)聯(lián)的時序性,幽門螺桿菌感染早于十二指腸潰瘍的發(fā)生,

15、前瞻性隊列研究：隨機抽樣既往無上消化道潰瘍的2416人，隨訪11年，有幽門螺桿菌感染者發(fā)病率4.7%，無感染者中發(fā)病率1.7%，p0.01.,關(guān)聯(lián)的強度,綜合多項研究表明幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍間存在著強的關(guān)聯(lián)性，OR值可達416,美國夏威夷的病例對照研究發(fā)現(xiàn)： 幽門螺桿菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風(fēng)險是沒有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）,我國的一項病例對照研究表明： 幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的OR值達 15.63（ 95% CI ：5.0548.43),關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性,世界上不同國家的大多研究均支持兩者之間的關(guān)聯(lián),關(guān)聯(lián)的特異性,用幽門螺桿菌感染動物，能使之發(fā)生胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似 根除性治療幽門螺桿菌感染后可預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā),70%95%十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門螺桿菌 感染幽門螺桿菌者發(fā)生十二指腸潰瘍的比率比沒有感染者高的多,因素與疾病的分布一致性,過去的30多年間，歐美等很多發(fā)達國家的幽門螺桿菌的人群感染率出現(xiàn)了明顯下降，而十二指腸潰瘍發(fā)病率和患病率也隨之出現(xiàn)了下降。,生物學(xué)合理性,幽門螺桿菌,胃竇部黏膜的上皮細胞,刺激胃竇G細胞增加胃泌素的分泌,胃竇D細胞釋放生長抑素,胃腸黏膜上皮細胞修復(fù)功能損害,胃酸分泌過多,十二指腸酸液濃度的升高,十二指腸內(nèi)的胃上皮化生,