1、類固醇糖尿病,中日友好醫(yī)院 內(nèi)分泌科 李光偉,糖尿病的分型,Type 1 Type 2 Other Specific Type Drug or chemical-induced Glucocorticoids-induced in SARS Gestational Diabetes Mellitus(GDM),類固醇糖尿病的臨床,類固醇糖尿病是指由于體內(nèi)糖皮質(zhì)激素過多(腎上腺皮質(zhì)過度分泌或外源給予)所導(dǎo)致的一種糖代謝障礙. 在糖尿病分型中屬于繼發(fā)范疇。,類固醇糖尿病的病理生理基礎(chǔ),糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid, GC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的類固醇激素，屬21碳甾體。GC的命名是

2、因為它對糖代謝的重要影響. 它在調(diào)節(jié)脂肪、蛋白質(zhì)和水鹽代謝，維持各組織器官的正常生理功能，減輕過度的應(yīng)激反應(yīng)上也發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，是維持生命所必需的激素。,GC升高血糖的經(jīng)典機(jī)制,(1) 刺激肝糖原異生。提高肝糖原異生關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK) 的活性，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解釋放氨基酸，脂肪分解釋放游離脂肪酸，增加肝糖原異生的底物等。 (2) 抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用。高濃度GC不僅能抑制胰島素與其受體結(jié)合，還能損害外周組織受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的作用。 (3) 增加肝糖原合成。GC的這一作用是通過提高肝糖原合成酶的活性來實現(xiàn)的。 (4) 對胰高糖素

3、、腎上腺素、生長激素的升糖效應(yīng)有“允許”和“協(xié)同”作用。,GC的升糖作用與胰島素的降糖作用相拮抗，在正常情況下，二者相互協(xié)調(diào)共同發(fā)揮著調(diào)節(jié)血糖的機(jī)能。 當(dāng)GC過低時，機(jī)體會發(fā)生低血糖，過多時，可拮抗胰島素作用即產(chǎn)生胰島素抵抗，最終導(dǎo)致糖耐量受損，糖尿病。,類固醇糖尿病的臨床特點,柯興氏綜合征(ACTH依賴性或非依賴性)患者由于腎上腺皮質(zhì)過度分泌GC，約30-40%發(fā)生糖尿病。 由于GC具有減輕感染性和非感染性炎性反應(yīng)，減少滲出，免疫抑制，抗休克，抗毒素等藥理作用，被廣泛應(yīng)用于治療免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)的疾病等。 GC的藥理特性恰是一把“雙刃劍”，在發(fā)揮治療作用的同時，也可能產(chǎn)

4、生一系列副作用如并發(fā)糖尿病、各種感染、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍等。,有關(guān)應(yīng)用GC后糖尿病的發(fā)生率因病情、研究例數(shù)、劑量和療程而報道不同，約在10-40%左右 GC導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生過程中具備與2型糖尿病發(fā)病相似的一些特點，即胰島素抵抗B細(xì)胞功能受損IGT/糖尿病兩步曲.,與2型糖尿病不同點 1.1 病情發(fā)展較快，且具有可逆性: 一些模擬研究展示了非生理劑量的GC能很快對人體正常的胰島素分泌功能和糖代謝造成損害 Hollingdal報道健康志愿者口服強(qiáng)的松龍30mg/日，6天后即可產(chǎn)生空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島素脈沖分泌節(jié)律受損和第一時相胰島素高分泌 利用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)的一項研究發(fā)現(xiàn)10例健康志愿者

5、口服地塞米松4mg/日，4天后的空腹及OGTT2小時胰島素水平與基礎(chǔ)值相比分別升高了2.3倍和4.4倍，而葡萄糖清除率下降了34%，同時血游離脂肪酸、瘦素水平也明顯增高.,研究報道臨床上GC誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的平均時間為6周，但也可以發(fā)生在治療的任何時候。 我院收治的132例重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory sydrome, SARS)患者的臨床資料，結(jié)果顯示這些既往無糖尿病史的病例在GC治療期間約36.3%發(fā)生了糖尿病，發(fā)生糖尿病的平均天數(shù)為17.5天，最短為7.7天,根據(jù)GC的藥代動力學(xué)特點，其致高血糖的作用多在停藥48小時后明顯削弱甚至消失. 臨床上常?？?/p>

6、以看到GC減量或停用以及柯興氏綜合征患者祛除病因后糖尿病逐漸緩解，未緩解者往往提示病情不可逆轉(zhuǎn),類固醇糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素,GC劑量和療程與糖尿病發(fā)生密切相關(guān)。 但無論是在正常人還是在病例研究中均發(fā)現(xiàn)GC劑量似乎是更重要的影響因素： 地塞米松6mg/日3天和2mg/日3天，每組10例，采用微小模型分析方法發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)值相比，胰島素敏感性在高劑量組和低劑量組分別下降了69%和46%，葡萄糖清除率和胰島素敏感性胰島素曲線下面積(反映胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和抑制肝糖生成的一個指數(shù))下降僅發(fā)生在高劑量組，而在低劑量組無明顯變化。,GC的大樣本病例對照研究中(n=11855)，氫化考的松每日增加40mg

7、，80mg，120mg，120mg；糖尿病發(fā)生的危險分別增加1.77倍，3.02倍，5.82倍，10.34倍,器官移植后糖尿病(Posttransplant diabetes, PTDM)是GC抗排異治療中發(fā)生的主要副作用之一，Hjelmesaeth分析了173例腎移植10周后患者的臨床資料，IGT發(fā)生率為31%，PTDM發(fā)生率為18%。 多因素分析顯示強(qiáng)的松龍日劑量與PTDM和IGT發(fā)生獨(dú)立正相關(guān)。在風(fēng)濕病的治療中也看到了GC劑量與類固醇糖尿病發(fā)生強(qiáng)烈相關(guān)的趨勢。,年齡、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素對類固醇糖尿病的發(fā)生同樣有顯著影響，故老齡、陽性糖尿病家族史及肥胖人群應(yīng)視為高危人

8、群。 在上述人群中GC的應(yīng)用也是類固醇糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險因素。因此，選擇GC治療時要充分考慮風(fēng)險/益處之比，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，合理應(yīng)用。 對于高危人群要慎用或不用，一旦應(yīng)用要加強(qiáng)對血糖的監(jiān)測 。,超大劑量長療程類固醇激素治療SARS 對類固醇糖尿病發(fā)生的影響肖建中 高捷 馬麗 焦勁松 李光偉,我院132例非糖尿病SARS患者糖皮質(zhì)激素治療中 糖尿病發(fā)生率為36% 甲基強(qiáng)的松龍日最大劑量組(160mg/日) 糖尿病發(fā)生率為最小劑量組(80mg/日)的5倍 (64.7% vs 13%, P0.05) 療程3周組為3周組的3.6倍 (61.9% vs 17.4%, P0.05) 每日平均劑量

9、90mg同時療程15天的患者 糖尿病發(fā)生率僅為10.5%,Glucocorticoid-induced diabetes in relation to dosage and duration of methylprednisolone in patients with SARS,Non-Diabetes Diabetes (n=43) (n=26) M/F 22/21 9/17 AGE 38.62.7 38.62.0 Maximun Dose（mgd-1) 136 17 27569 Duration (d) 15.82.0 24.32.3 Everage Dose（mgd-1) 9110 13

10、916 Total dase（mg) 1498260 3544707,Frequency of Diabetes in relation to duration of therapy ,total,maximum and average dosage (n=69),類固醇性糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素 （ 因變量：糖尿病=1，非糖尿病=0，n=69）,自變量 系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)誤 P 常數(shù) -0.375 性別 0.155 0.112 0.169 年齡（歲） 0.00184 0.00451 0.685 最大激素用量 0.0347 0.0105 0.002 （mg/日）* *因非正態(tài)分布取其平方根,Frequen

11、cy of Diabetes in relation to verage dosage and duration of therapy (n=69),15 d,15 d,90 mg/d(62),90 mg/d(152),46.6,60,10.5,33,0,10,20,30,40,50,60,#,#,(10) (27.8),Conclusion,Dealing with ARDS in SARS patients by over- dose methylprednisolone will led to a very high frequency of diabetes. Decrease dai

12、ly maximal dosage is the best way to the reduction of corticosteroid-induced diabetes. If circumstance permitting , adopt a methylprednisolone- related protocol with an average dose 90 mgd-1 and a duration of therapy 15 days may be a good suggestion to preventing corticosteroid-induced diabetes.,類固醇

13、糖尿病的血糖特點,甲基強(qiáng)的松龍作用最強(qiáng)是在用藥后4-8小時 在每日上午一次給藥的模式下 患者的血糖是以餐后增高為主 尤其是下午-睡前血糖難以控制 空腹血糖多為正常或輕微增高 嚴(yán)重者空腹和餐后血糖均明顯增高。 因此早期診斷類固醇糖尿病要注意查餐后血糖。 臨床上除針對性治療外，將全日GC劑量分為 上、下午兩次使用也是避免下午血糖過高的一 個好方法。,類固醇糖尿病,較大劑量GC治療10-14天，其內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌完全被抑制，患者體內(nèi)從夜間4點上午10點既無內(nèi)源性也無外源性皮質(zhì)激素的作用，在此期間由于無皮質(zhì)激素的糖異生作用發(fā)生低血糖并非少見 其原因是所用的口服降糖藥或胰島素的作用持續(xù)到超越激素所產(chǎn)生的

14、胰島素抵抗的時限。 大劑量、長療程GC導(dǎo)致的糖尿病應(yīng)注意清晨和上午易發(fā)生低血糖，下午多為高血糖這一特點 。,GC導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)如不及時處理，將不利于患者原發(fā)病的控制，并易并發(fā)感染，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生高滲性昏迷、酮癥酸中毒。因此積極控制血糖是十分重要的。 類固醇糖尿病的治療原則同2型糖尿病一樣，包括飲食和運(yùn)動治療，選擇合理降糖藥物等。但有其自身的特點。 非藥物干預(yù)治療 對于輕度高血糖患者，一些作者建議在考慮藥物治療之前至少觀察2周，其間給予合理飲食和適量運(yùn)動，往往伴隨著胰島功能的逐漸恢復(fù)，高血糖可以自行緩解。 其它措施包括隨著原發(fā)病好轉(zhuǎn)，GC要及時減量和停用。對柯興氏綜合征的根治等。,口服降糖藥

15、物干預(yù)治療,單純飲食、運(yùn)動治療效果不好，白天血糖(daytime) 180mg/dL時，應(yīng)考慮口服降糖藥物治療如磺脲類、諾和龍、拜糖平、二甲雙胍以及噻唑烷二酮類等。 如何選擇要根據(jù)患者血糖的特點、年齡、體重、肝腎功能等狀況決定。 患者的原發(fā)病也是一個要考慮的因素，例如二甲雙胍要避免用于有增加乳酸生成傾向的疾病如肝腎疾病、呼吸疾病(特別是ARDS)、兒科疾病等。 不同機(jī)理的藥物也可以聯(lián)合應(yīng)用如磺脲類+拜糖平/二甲雙胍/噻唑烷二酮類等，以提高療效,特別要提出GC致胰島素抵抗的特性和噻唑烷二酮類針對胰島素抵抗的作用機(jī)理正相反 在健康志愿者中的研究表明，曲格列酮能逆反地塞米松誘發(fā)的胰島素抵抗，恢復(fù)正常

16、糖代謝。 Willi報道7例長期應(yīng)用GC的糖尿病患者，其中5例接受胰島素治療，1例為口服降糖藥+胰島素，1例為口服降糖藥，聯(lián)合服用曲格列酮5-8周后，血糖明顯下降，降糖藥物劑量穩(wěn)定或減少，葡萄糖曲線下面積減少，而胰島素曲線下面積提高。 提示曲格列酮在減輕胰島素抵抗的同時，改善了胰島B細(xì)胞的分泌功能,胰島素干預(yù)治療,下列情況中任何一種應(yīng)考慮胰島素治療： 口服降糖藥物治療空腹血糖200mg/dL 肝腎功能損害 發(fā)燒、感染等應(yīng)激狀態(tài) 胰島素劑型包括： 短效(RI)、預(yù)混30R或50R、中效(NPH)。 治療模式根據(jù)臨床特點靈活選擇。 起始劑量通常為每日20-30u，以后根據(jù)血糖水平調(diào)整,類固醇糖尿病

17、治療,治療模式(一)： 患者空腹血糖正常或輕微增高 以餐后血糖增高為主 (1) 早餐前NPH或預(yù)混30R(或50R)，每日一次治療。 (2) 早餐前NPH或預(yù)混30R(或50R)，晚餐前RI。 (3) 三餐前 RI。 (4) 早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI。,類固醇糖尿病治療,治療模式(二) 如患者空腹和餐后血糖均增高 (1) 早、晚餐前NPH+RI或預(yù)混30R(或50R)。 (2) 早餐前、睡前NPH+RI或預(yù)混30R(或50R)。 (3) 三餐前 RI + 睡前NPH每日四次治療。,類固醇糖尿病治療,病例1：男性，40歲，既往無糖尿病史?；糞ARS， 用甲基強(qiáng)的松龍治療11天后(總劑量

18、2.4克)發(fā)生糖尿病 空腹 早餐后 午餐后 晚餐后 睡前 135mg/dL 180 mg/dL 356 mg/dL 212 mg/dL 157 mg/dL 早餐前RI 10u， 午餐前RI 20u， 晚餐前RI 18u，睡前NPH 6u 清晨-上午血糖控制良好，但下午-睡前血糖仍偏高 停用睡前NPH，將之調(diào)整到早餐前，白天血糖亦平穩(wěn) 隨著SARS病情好轉(zhuǎn)，甲基強(qiáng)的松龍漸減量 1.5個月后，改為強(qiáng)的松15mg/日 2個月后完全停用激素,血糖逐漸恢復(fù)正常，胰島素也漸停用。,類固醇糖尿病治療,小結(jié)：類固醇糖尿病患者血糖以下午-睡前增高為主，RI劑量在午、晚餐前超過早餐前已成為此類患者胰島素治療的特點

19、 當(dāng)清晨-上午血糖已正常，下午-睡前血糖仍偏高時， 可將三餐前 RI+睡前NPH四次治療 改為早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI,類固醇糖尿病治療,病例2：男性，68歲，既往無糖尿病史。多發(fā)性骨髓瘤激素循環(huán)治療(即每14天的第1，2，3天早上口服地塞米松40mg)， 血糖特點為：地塞米松治療的第1，2，3天增高尤以下午-睡前明顯，第4天后逐漸減輕，第6天后完全正常。 第1-2天： NPH 55u + RI 5u/早餐前，NPH 25u + RI 15u/ 晚餐前 第3天： NPH 40u + RI 5u/早餐前，NPH 20u + RI 10u/ 晚餐前 第4天：NPH 30u /早餐前治療

20、第5天：停用胰島素 小結(jié)：患者的高血糖狀態(tài)隨著GC的減量或中止迅速改善， 胰島素應(yīng)及時減量或停用，否則易發(fā)生低血糖。,類固醇糖尿病治療,病例3：男性，49歲，20年糖尿病，優(yōu)降糖治療， 因終末期腎病透析后頻發(fā)低血糖停用。 在腎移植后每天早上口服強(qiáng)的松20mg，1個月后血糖開始增高，優(yōu)降糖10mg/早效果不好。 血糖特點為： AM Noon PM 135 mg/dL 198 mg/dL 363 mg/dL 早餐前NPH10u+ R5u 治療(相當(dāng)于預(yù)混30R15 u)后， AM和Noon血糖正常，PM血糖仍高 將強(qiáng)的松劑量調(diào)整為每日上、下午各10mg，PM血糖亦正常,類固醇糖尿病治療,小結(jié)： 病

21、情穩(wěn)定的糖尿病患者在用GC后血糖會升高甚至惡化，口服降糖藥效果不好時，應(yīng)考慮胰島素治療。 治療方法靈活多變，在胰島素劑量穩(wěn)定不變的情況下，調(diào)整激素服用方法同樣能很好控制血糖。,血糖監(jiān)測和控制目標(biāo),在GC治療中常規(guī)監(jiān)測血糖是十分必要的，有作者建議： (1) 既往無糖尿病史者，每2日測空腹血糖； (2) 空腹血糖110mg/dL者，每日測空腹血糖； (3) 空腹血糖150mg/dL者，隔日測空腹及(午)餐后2小時血糖； (4) 接受降糖藥物治療者，如血糖穩(wěn)定隔日測空腹及(午)餐后2小時血糖； (5) 接受降糖藥物治療者，如血糖不穩(wěn)定每日測空腹、餐后及睡前血糖。,血糖監(jiān)測和控制目標(biāo),血糖控制目標(biāo)是：

22、空腹血糖110mg/dL；餐后2小時血糖180mg/dL；睡前血糖140mg/dL，老人、對低血糖反應(yīng)遲鈍的患者以及GC短療程患者可以適當(dāng)放寬,The End,Thank You,應(yīng)該對病人說:你不必太悲觀，糖尿病不能打倒你!,2002.3-12 女 36歲 1.56M 82.5Kg DM 3 年 , 月經(jīng)稀發(fā) 6年, 服用中藥調(diào)經(jīng) FPG 16.2mM TC 290mg/dl , TG 230mg/ml , Testo 124 治療: 主食6兩/日 二甲雙呱0.25 3/日 美比達(dá) 2.5 mg 3/日 2 周后 FPG 9.3mM 4 周后 舒降之 20mg/日 74.0 Kg 月經(jīng)規(guī)則

23、8 周后 71.0 Kg 月經(jīng)規(guī)則 二甲雙呱0.5 3/日 4 個月后 67 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 5.0 mM TC 80mg/dl , TG 80mg/ml , Testo 24 自行停藥 2004-8-10 72 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,應(yīng)該對醫(yī)生說:你不要太粗心，小心落入糖尿病治療的陷阱!,2003.2-27 男 30歲 1.70M 83Kg (100kg) 初診 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM ICA(+) OGTT: 血糖FPG197mg/dl , PG1H 365mg/dl, PG2H 324mg/dl FINS 18.9mu/l , INS1H 35.5mu/l, INS2h 37mu/l 治療: 二甲雙呱 0.5 3/日 2003-03-13 二甲雙呱 0.5 3/日 諾和龍 1mg 3/日 2003-1