1、非霍奇金淋巴瘤,省立醫(yī)院 楊哲,NHL的病理分類,NHL病理分類演變,70年代前：Rappaport分類形態(tài)學分類 70年代后：Lukes和Collins分類免疫學分類 Kiel分類免疫學分類 1975年 多次修訂 1992年 最新分類 Working Formulation（MF）分類，1982年 Real分類（修訂歐美淋巴瘤分類）1994年 WHO的2000年新分類：包括所有淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤， 繼承Real分類原則，使淋巴瘤分類、診斷趨于一致。,NHL工作分類 (1982),中度惡性,低度惡性,高度惡性,A. 小淋巴細胞,B. 濾泡性小核裂細胞,C. 濾泡性大小細胞混合,D. 濾泡性大

2、細胞,E. 彌漫性小核裂細胞,F. 彌漫性大小細胞混合,G. 彌漫性大細胞,H. 疫母細胞型,I. 淋巴母細胞淋巴瘤,J. 小無裂細胞型：伯基特淋巴瘤,K. 其它淋巴瘤,B細胞,小淋巴細胞（B）,濾泡性中心細胞,免疫母細胞肉瘤（B）,漿樣淋巴細胞,T細胞,小淋巴細胞（T）,曲核淋巴細胞,皮膚T細胞淋巴瘤,免疫母細胞肉瘤（T）,NHL Lukes和Collins分類,既往淋巴瘤分類原理的缺陷,工作分類根據形態(tài)、治療結果和 預后分類。, Kiel分類根據相應的正常組織 來源分類。,工作分類的缺陷,一種分類包括多種病理類型,未考慮基因表型和免疫表型:T/B,低、中、高度惡性分組依賴于70 年代前治療

3、的生存率,非自然病程.,未包括新的病理類型,工作分類的缺陷,一種分類包括多種病理類型,小淋巴細胞淋巴瘤,B細胞慢性淋巴細胞白血病,套細胞淋巴瘤,結外邊緣帶B細胞MALT淋巴瘤,免疫母細胞淋巴瘤,彌漫性大細胞淋巴瘤,外周T細胞淋巴瘤,大細胞間變性淋巴瘤,REAL和WHO淋巴瘤分類原理,形態(tài)學,免疫表型,基因特征,相應的正常組織成份,臨床特征,NHL REAL分類1994 (1),B細胞淋巴瘤,I。前身B細胞腫瘤,II。外周B細胞腫瘤,前身B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤,1. 小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病,2. 淋巴漿樣細胞淋巴瘤（免疫母細胞瘤）,3. 套細胞淋巴瘤,4. 濾泡中心淋巴瘤,5.

4、 邊緣帶B細胞淋巴瘤,結外:低度惡性B細胞粘膜相關淋巴瘤,結內:單核細胞樣B細胞淋巴瘤,6. 脾邊緣帶淋巴瘤,7. 毛細胞白血病,8. 漿細胞瘤/漿細胞骨髓瘤,9. 彌漫性大B細胞淋巴瘤,亞型:原發(fā)性縱膈B細胞淋巴瘤,10. 伯基特淋巴瘤,11. 高惡伯基特樣B細胞淋巴瘤,B細胞淋巴瘤,II 外周B細胞淋巴瘤,REAL分類(2),T細胞和NK細胞淋巴瘤,I 前體T細胞淋巴瘤,II 外周T和NK細胞淋巴瘤,前身T細胞淋巴瘤/白血病,1. T細胞慢性淋巴細胞白血病,2. 大顆粒淋巴細胞白血病,3. 蕈樣霉菌病/Sezary綜合癥,4. 外周T細胞淋巴瘤，非特殊型,肝脾g/dT細胞淋巴瘤,皮膚脂膜炎

5、性T細胞淋巴瘤,REAL分類(3),5. 血管免疫母細胞型T細胞淋巴瘤,6. 血管中心性淋巴瘤,7. 腸T細胞淋巴瘤,8. 成人T細胞淋巴瘤/白血病,9. 間變性大細胞淋巴瘤，T/裸細胞型,10. 間變性大細胞淋巴瘤，霍奇金樣(暫定),T細胞和假設NK細胞淋巴瘤,REAL分類(4),WHO和REAL分類的比較(1),前體B-cell 淋巴瘤,Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,B淋巴母細胞淋巴瘤 B淋巴母細胞淋巴瘤,外周B-cell 淋巴瘤(11種) (12種),B慢性淋巴細胞白血病/ B慢性淋巴細胞白血病/ 小淋巴細胞淋巴瘤/ 小淋巴

6、細胞淋巴瘤 幼淋巴細胞白血病 幼淋巴細胞白血病,淋巴漿細胞淋巴瘤 淋巴漿細胞淋巴瘤 套細胞淋巴瘤 套細胞淋巴瘤 濾泡中心細胞淋巴瘤 濾泡淋巴瘤,邊緣帶B細胞淋巴瘤 結外 粘膜相關結外邊緣帶B細胞淋巴瘤 結內* 淋巴結內邊緣帶B細胞淋巴瘤,脾邊緣帶B細胞淋巴瘤* 脾邊緣帶B細胞淋巴瘤,REAL分類 WHO分類,*建議分型,WHO和REAL分類的比較(2),Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,外周B-cell 淋巴瘤,毛細胞白血病 毛細胞白血病 彌漫性大B細胞淋巴瘤 彌漫性大B細胞淋巴瘤,REAL分類 WHO分類,Burkitt淋巴瘤 Bu

7、rkitt淋巴瘤(包括Burkitt樣淋巴瘤) 高度惡性B細胞淋巴瘤, Burkitt樣*,前體T-cell 淋巴瘤,T淋巴母細胞淋巴瘤 T淋巴母細胞淋巴瘤,漿細胞瘤/漿細胞骨髓瘤 漿細胞瘤/漿細胞骨髓瘤,*建議分型,WHO和REAL分類的比較(3),Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,外周T/NK細胞淋巴瘤(10種) (13種),T細胞慢性淋巴細胞白血病/ T-幼淋巴細胞白血病 幼淋巴細胞白血病,REAL分類 WHO分類,大顆粒淋巴細胞白血病 T細胞顆粒淋巴細胞白血病 (T或NK細胞) 進展NK細胞白血病,蕈樣霉菌病/Sezary綜合

8、癥 蕈樣霉菌病/Sezary綜合癥,外周T細胞淋巴瘤，未定型 外周T細胞淋巴瘤，未定型,皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤,肝脾g/dT細胞淋巴瘤* 肝脾g/dT細胞淋巴瘤,WHO和REAL分類的比較(4),Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,外周T/NK細胞淋巴瘤,REAL分類 WHO分類,間變性大細胞淋巴瘤 間變性大細胞淋巴瘤, 原發(fā)全身型 (T或null細胞) 間變性大細胞淋巴瘤, 原發(fā)皮膚型 間變性大細胞淋巴瘤,霍奇金樣* （T或null細胞）,成人T細胞淋巴瘤/白血病 成人T細胞淋巴瘤/白血病 (HTLV1+

9、) (HTLV1+),*建議分型,血管中心淋巴瘤 結外T/NK細胞淋巴瘤, 鼻腔和鼻型,腸道T細胞淋巴瘤 腸病型T細胞淋巴瘤,血管免疫母T細胞淋巴瘤 血管免疫母T細胞淋巴瘤,WHO和REAL分類的差別,名稱改變,新類型:,歸類(刪除),REAL建議分類: 皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、 肝脾/ T細胞淋巴瘤和血管內大B細胞淋巴瘤,Burkitt類淋巴瘤歸于Burkitt淋巴瘤 霍奇金樣 ALCL歸于ALCL,濾泡性淋巴瘤代替濾泡中心淋巴瘤 鼻腔T/NK細胞淋巴瘤代替血管中心淋巴瘤,REAL分類分解: 原發(fā)系統(tǒng)性ALCL和原發(fā)皮膚ALCL,NHL應用REAL分類的臨床評價,全世界9個研究單位, 共1

10、378例NHL,最常見的NHL病理類型: 彌漫性大B細胞(31%)和濾泡型(22%) 新的病理類型占21%,診斷精確率和重復率為85%,免疫表型改善診斷精確性10-45%,NHL Project, Blood 1997;89:3909,歐美成人結內淋巴瘤REAL分類構成,B細胞淋巴瘤 85%,Harris NL, Ann Oncol, 1997;8:S11,T細胞淋巴瘤 15%,濾泡淋巴瘤 35%,彌漫性大B細胞淋巴瘤 30%,套細胞淋巴瘤 5%,B小淋巴細胞淋巴瘤/CLL 5%,淋巴漿細胞淋巴瘤 1-2%,邊緣帶B細胞淋巴瘤 1-2%,其它 10%,外周T細胞淋巴瘤 5%,大細胞間變性淋巴瘤

11、 5%,血管免疫母細胞淋巴瘤 2%,淋巴母細胞淋巴瘤 2%,其它 1%,REAL分類常見的病理類型,歐美兒童結內淋巴瘤REAL分類構成,B-cell Lymphomas 35%,Harris NL, Ann Oncol, 1997;8:S11,T-cell Lymphomas 65%,Follicular lymphoma 1%,Diffuse large B-cell lymphoma 5%,Burkitts lymphoma 30%,Peripheral T-cell lymphoma 5%,Anaplastic large-cell lymphoma 15%,Precursor T-LB

12、L 45%,Precursor B-LBL 1%,NHL病理類型的地域分布特征,B小淋巴細胞淋巴瘤,USA (200),Anderson JR et al, Ann Oncol 1998;9:717,7 8 8 5 3,REAL 病理亞型,UK (119),Hong Kong (n=197)%,CH (79),France (192),套細胞淋巴瘤,7 7 7 14 3,濾泡淋巴瘤,32 28 17 11 8,結外粘膜相關淋巴瘤,6 3 13 9 10,彌漫性大B細胞淋巴瘤,28 27 25 36 36,原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤,0 2 4 9 3,外周T細胞淋巴瘤,3 8 4 6 10,大細胞間

13、變性淋巴瘤,2 2 3 0 3,鼻腔T/NK細胞淋巴瘤,0 0 2 0 8,其它,15 15 17 10 16,NHL的生存率,5年生存率 無失敗生存率 間變性大T/null細胞 77% 58% MALT 74% 60% 濾泡性 71% 41% 淋巴漿細胞性 59% 25% 淋巴結邊緣區(qū)B細胞 57% 29% 小淋巴細胞 57% 24% 縱隔大B細胞 50% 48% Burkitt樣 47% 43% 彌漫大B細胞 46% 41% Burkitt 44% 44% 前體T淋巴母細胞 29% 26% 套細胞 28% 11% 外周T細胞 24% 18%,NHL生存率分組,Chan JKC, Hemat

14、ological Oncol, 2001;19:129-150,邊緣帶B細胞淋巴瘤,濾泡淋巴瘤,大細胞間變性淋巴瘤,總生存率約75%,淋巴漿細胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,結內邊緣帶淋巴瘤,總生存率約55%,彌漫性大B細胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt樣淋巴瘤,總生存率約45%,套細胞淋巴瘤,T淋巴母細胞淋巴瘤,外周T細胞淋巴瘤,總生存率30%,REAL預后分組 (1),B細胞淋巴瘤 T/NK細胞淋巴瘤,惰性播散性(Indolent disseminated)淋巴瘤,B細胞CLL/SLL/PLL T細胞CLL/PLL,淋巴漿細胞淋巴瘤 大顆粒細胞白血病,毛細胞淋巴瘤,脾邊緣帶淋巴

15、瘤,惰性結外淋巴瘤,結外邊緣帶/MALT淋巴瘤 Mycosis fungoides,惰性結內淋巴瘤,結內邊緣帶淋巴瘤, 濾泡淋巴瘤,REAL預后分組 (2),B細胞淋巴瘤 T/NK細胞淋巴瘤,進展性(Aggressive)淋巴瘤,彌漫性大B細胞淋巴瘤 大細胞間變性淋巴瘤, 外周T細胞淋巴瘤,高度進展(Highly aggressive)淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤 成人T細胞淋巴瘤/白血病,前體B淋巴母細胞淋巴瘤 前體T淋巴母細胞淋巴瘤 前體B淋巴母細胞白血病 前體T淋巴母細胞白血病,套細胞淋巴瘤,淋巴瘤是一類疾病，每一 種病理亞型都是獨立的疾 病。,每種疾病具有明顯的特征,循 證 醫(yī) 學,E

16、vidence -Based Medicine,NHL的治療,循證醫(yī)學,NHL的治療原則(1),前體B-cell 淋巴瘤,Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,B淋巴母細胞淋巴瘤,外周B-cell 淋巴瘤(12種),B慢性淋巴細胞白血病/ 小淋巴細胞淋巴瘤,淋巴漿細胞淋巴瘤 套細胞淋巴瘤 濾泡淋巴瘤,粘膜相關結外邊緣帶B細胞淋巴瘤 淋巴結內邊緣帶B細胞淋巴瘤,WHO分類,外周B-cell 淋巴瘤,毛細胞白血病 彌漫性大B細胞淋巴瘤,WHO分類,Burkitt淋巴瘤,漿細胞瘤/漿細胞骨髓瘤,NHL的治療原則(2),脾邊緣帶B細胞淋巴瘤,外周

17、T/NK細胞淋巴瘤,WHO分類,蕈樣霉菌病/Sezary綜合癥,外周T細胞淋巴瘤，未定型,皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤,肝脾g/dT細胞淋巴瘤,NHL的治療原則(3),前體T-cell 淋巴瘤,T淋巴母細胞淋巴瘤,外周T/NK細胞淋巴瘤,WHO分類,間變性大細胞淋巴瘤, 原發(fā)全身型 間變性大細胞淋巴瘤, 原發(fā)皮膚型,成人T細胞淋巴瘤/白血病,結外T/NK細胞淋巴瘤, 鼻腔和鼻型,腸道T細胞淋巴瘤,血管免疫母T細胞淋巴瘤,NHL的治療原則(4),NHL的治療原則,放射治療為主,I-II期結外粘膜相關淋巴瘤,I-II期I-II級濾泡淋巴瘤,I-II期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤,局限期原發(fā)皮膚淋巴瘤 蕈樣霉

18、菌病 原發(fā)腿部大B細胞淋巴瘤 原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤 皮膚T細胞淋巴瘤,NHL的治療原則,綜合治療,I-II期彌漫性大B細胞淋巴瘤,I-II期III級濾泡淋巴瘤,I-II期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤,I-II期原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤,NHL的治療原則,化療為主,成人T細胞淋巴瘤/白血病,T淋巴母細胞淋巴瘤,B淋巴母細胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,套細胞淋巴瘤,NHL的治療原則,化療為主,晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤,晚期濾泡淋巴瘤,晚期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤,晚期間變性大細胞淋巴瘤,晚期原發(fā)皮膚淋巴瘤,晚期邊緣帶B細胞淋巴瘤,早期NHL的治療,早期NHL綜合治療和化療/放療比較,綜合治療提高無病生存率和

19、總生存率,綜合治療時應考慮減少化療周期， 降低毒副作用。,早期NHL的治療需根據病理類型,晚期NHL的治療,中高度惡性NHL的化療,CHOP是首程治療標準化療方案,高劑量化療方案未改善生存率,高危晚期NHL, CHOP療效差， 高劑量化療可能改善生存率。,低度惡性NHL: 化療加干擾素治療,改善無病生存率 可能提高總生存率,中高度惡性NHL國際預后指數模型,All Patients (n=1385): Age 60 Vs. 60 LDH 1 x Normal Vs 1 x Normal Performance Status 0 or 1 Vs. 2-4 Stage I or II Vs. II

20、I or IV Extranodal Involvement 1 site Vs. 1 site Age Adjusted ( 60, n=855) Stage I or II Vs. III or IV LDH 1 x Normal Vs 1 x Normal Performance Status 0 or 1 Vs. 2-4,Shipp MA et al, NEJM 1993;329:987-994,International Prognostic Index For NHL,Low Risk: 0 or 1 Low-Intermediate Risk 2 High-Intermediat

21、e Risk 3 High Risk: 4 or 5,Shipp MA et al, NEJM 1993;329:987-994,國際預后指數危險性分度的預后價值,Shipp MA et al, NEJM 1993;329:987-994,Risk Group No. of Risk % of CR OS DFS Factors Patients (%) (5-yrs, %) (5-yrs, %),All patients (n=2031) Low 0 or 1 35 87 73 70 Low intermediate 2 27 67 51 50 High Intermediate 3 22

22、55 43 49 High 4 or 5 16 44 26 40 Patients 60(n=1274) Low 0 22 92 83 86 Low intermediate 1 32 78 69 66 High Intermediate 2 32 57 46 53 High 3 14 46 32 58 Patients 60 (n=761) Low 0 18 91 56 46 Low intermediate 1 31 71 44 45 High Intermediate 2 35 56 37 41 High 3 16 36 21 37,NHL亞型的臨床特點,彌漫性大B細胞淋巴瘤,套細胞淋巴

23、瘤,黏膜相關淋巴瘤(MALT淋巴瘤),原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤,間變性大細胞淋巴瘤(T/null細胞),鼻腔T/NK細胞淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤,彌漫性大B細胞淋巴瘤 Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL),DLBCL的發(fā)生來源,直接發(fā)生,低度惡性濾泡淋巴瘤轉化而來,原發(fā)結內,原發(fā)結外：CNS、皮膚、胃、睪丸等,DLBCL病理亞型,原發(fā)縱隔(胸腺)B細胞淋巴瘤,原發(fā)滲出性淋巴瘤,血管內大B細胞淋巴瘤,DLBCL: 臨床表現(xiàn),臨床常見NHL, 占所有NHL的30-40%,中位發(fā)病年齡: 50-60歲,常表現(xiàn)為淋巴結進行性增大,結外器官受侵占40%,病程為侵襲性, 部

24、分病人可治愈,DLBCL的治療,早期 綜合治療,晚期 常規(guī)化療 高劑量化療+干細胞移植 免疫治療,DLBCL的治療原則,I-II期非大腫塊: 3-4周期CHOP+RT,III-IV期: 6-8周期CHOP, 殘存腫瘤或 大腫塊輔以放療,I-II期大腫塊: 6周期CHOP+RT,NCCN: /,Practice Guideline for Diffuse Large B-cell Lymphoma (National Comprehensive Cancer Network, NCCN),Non-bulky (10 cm),Advanced Stage III

25、, IV+ International Index,Local Stage I, II,Bulky (10 cm or local extranodal),Low-intermediate risk (normal LDH/ perf status 0-1),High-intermediate risk (LDH and/or perf status 2-4),CHOP x 3-4 + Locoregional RT,INDUCTION THERAPY,CHOP x 6 + Locoregional RT,CHOP x 6,Clinical trial preferred or CHOP x

26、6,R F E O S L T L A O G W E U P,I-II期侵襲性NHL的單純放療,治愈約50%的早期中高度惡性NHL,5-10年總生存率40-60%,5-10年無病生存率31-50%,局部控制率90%,I-II期NHL放療和綜合治療比較(隨機對照研究),綜合治療顯著改善了總生存率,5-10年DFS和OS為63-85%,完全緩解率約90%,濾泡性淋巴瘤 Follicular Lymphoma (FL),FL的定義,濾泡淋巴瘤定義為濾泡中心細胞淋巴瘤，常為中心細胞（核裂濾泡中心細胞）和中心母細胞混合（大無裂濾泡中心細胞）。腫瘤細胞以中心細胞為主，而中心母細胞較少。生長類型至少部分為

27、濾泡性，但可見彌漫性區(qū)域生長。,FL: 病理形態(tài),細胞形態(tài) 腫瘤細胞形態(tài)常為中心細胞或中心母細胞混合, 以中 心細胞為主, 中心母細胞少.,生長類型: 至少部分為濾泡性,可見彌漫 區(qū)域生長. 應報告彌漫區(qū)面積: 濾泡性為主: 濾泡75% 濾泡及彌漫性:濾泡25-75% 彌漫性為主: 濾泡25%, 有或無殘留的生發(fā)中心,FL: 病理分級,I級: 0-5個中心母細胞/高倍視野,II級: 6-15個中心母細胞/高倍視野,III級: 15個中心母細胞/高倍視野,Berard細胞計數法,IIIa級: 15個中心母細胞,但仍有中心細胞.,IIIb級: 中心母細胞形成瘤片,無殘留中心細胞,皮膚濾泡中心淋巴瘤

28、,彌漫性濾泡中心淋巴瘤,I級: 0-5個中心母細胞/高倍視野,FL: 病理亞型,II級: 6-15個中心母細胞/高倍視野,FL: 免疫表型,特征性免疫表型: 無,B細胞相關抗原: CD19+, CD20+, CD22+,T細胞相關抗原: CD5-, CD10, CD23 -/+, CD45 - CD5陰性可鑒別套細胞淋巴瘤 CD10陽性可鑒別邊緣帶B細胞淋巴瘤,FL: 基因異常,t(14;18)染色體易位: 70-95%,基因產物: Bcl-2過度表達和重組,FL: 臨床表現(xiàn),好發(fā)于成人, 男女比例基本相同,病變廣泛: I-II期10-20%, 80%為III-IV期,主要侵犯淋巴結和脾,易侵

29、犯骨髓, 其它結外器官受侵少見,病程進展緩慢, 預后好,晚期FL不可治愈,早期FL的治療,放療仍是早期FL的主要治療手段,放療加化療未延長緩解期和生存率,照射野: IF或EF,早期(I-II期)FL可治愈,照射劑量: 30-40 Gy,Acta Oncol, 40:155-165, 2001,Eur J Cancer, 38:1167-1172, 2002,10年無進展生存率: 33-73%, 大部分為40-50%,10年總生存率: 43-82%,早期FL放射治療結果,Lawrence, 1988NCI 54 RTCT48% 69% Soubeyran, 1988Fondation Bergonie 103 RT+CT49% 56% Reddy, 1989Rush-Presbyterian 24 RT70% 78% Yahal