1、第二章 毒理學(xué)基本概念Basic Concepts/Terminology of Toxicology,袁占鵬 Ph.D. 電話(huà): 6875 9291; QQ: 1520357237 E-mail: ,2,【目的要求】,掌握毒理學(xué)的一些重要概念 掌握常用毒性指標(biāo)及意義 熟悉安全限值指標(biāo)及意義 了解劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)的轉(zhuǎn)換,3,【內(nèi)容】,基本概念 毒物 毒性 毒作用 劑量-反應(yīng)關(guān)系及曲線(xiàn) 常用毒性指標(biāo)及意義 安全限期指標(biāo)及意義,4,第一節(jié)毒物、毒性和毒作用 Section 1 Toxicant, Toxicity and Toxic Effect,5,【內(nèi)容】,一、毒物及分類(lèi) 二、毒性及分級(jí) 三、毒

2、作用及分級(jí) 四、損害作用與非損害作用 五、毒效應(yīng)譜 六、靶器官 七、生物標(biāo)記物,6,一、毒物及分類(lèi),毒物 (toxicant/poison) 是指在一定條件下 以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常生化過(guò)程或生理功能 引起暫時(shí)的或永久性的病理改變，甚至危及生命 外源物質(zhì)或因素 較小劑量 干擾正常的生化或生理 暫時(shí)的或永久性的病理改變 甚至危及生命,7,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. 所有物質(zhì)都是毒物，沒(méi)有

3、不是毒物的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)膭┝繀^(qū)分決定其為毒物還是藥物。 No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. 沒(méi)有物質(zhì)天生是毒物，是劑量決定其是否為毒物。 Paracelsus (1493-1548),8,劑量決定是否為毒物！Dose makes a poison!,9,毒物分類(lèi) Toxicant Classification,為什么要分類(lèi)？ 種類(lèi)繁多 有助于了解毒物的化學(xué)和生物學(xué)特性 有助于制定法規(guī) 有助于管理 有助于毒理學(xué)研究 怎么分類(lèi)？,10,一、毒物分類(lèi),按毒物的分布范圍及用

4、途分類(lèi) 按化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分類(lèi) 按化學(xué)結(jié)構(gòu) 按理化性質(zhì) 按毒性級(jí)別分類(lèi) 按毒作用的生理生化機(jī)制分類(lèi) 按毒作用性質(zhì)和部位分類(lèi),11,按毒物的用途及分布范圍分類(lèi),工業(yè)毒物 環(huán)境污染物 農(nóng)用化學(xué)物 嗜好品（日用化學(xué)品） 生物毒素 放射性物質(zhì) 軍事毒物 醫(yī)用藥物等,12,按化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分類(lèi),按化學(xué)結(jié)構(gòu) 芳香胺 鹵代碳?xì)浠瘜W(xué)物 重金屬等 按理化性質(zhì) 氣體 液體 粉塵等,13,按毒性級(jí)別分類(lèi),劇毒 高毒 低毒等,14,按毒作用的生理生化機(jī)制分類(lèi),巰基抑制劑 一些重金屬 二巰基丙醇解毒 高鐵蛋白形成劑 還有？ 氧化劑等 脂質(zhì)氧化劑,15,按毒作用部位和性質(zhì)分類(lèi),按毒作用主要部位 肝毒物 腎毒物 神經(jīng)

5、毒物等 還有那些？ 按毒物生物學(xué)效應(yīng) 致癌物 致畸物 致突變物等 區(qū)別？,16,中毒 Intoxication,是指生物體觸毒后功能性或器質(zhì)性改變或出現(xiàn)的疾病狀態(tài) 急 性: 一次或24 h內(nèi)多次 亞急性: 1個(gè)月 亞慢性: 3個(gè)月 慢 性: 6個(gè)月 進(jìn)一步進(jìn)行描述和機(jī)制毒理學(xué)研究的依據(jù)資料,17,二、毒性及其分級(jí),毒性 與之相關(guān)聯(lián)的概念? 危險(xiǎn)度 (risk) 也稱(chēng)為危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度 歸因危險(xiǎn)度 危害性 (hazard) 安全性 (safety),18,毒性 Toxicity,是外源物/因素造成機(jī)體損害的能力 毒性較高的物質(zhì) 毒性較低的物質(zhì) 怎么界定?,19,危險(xiǎn)度及相關(guān)概念,危險(xiǎn)度 歸因危險(xiǎn)度

6、 相對(duì)危險(xiǎn)度,20,危險(xiǎn)度：是指在特定的接觸條件下終生接觸某環(huán)境因素引起個(gè)體或群體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡）的預(yù)期頻率 特定條件下 終生接觸 在什么情況下發(fā)生？ 預(yù)期頻率 歸因危險(xiǎn)度：是指人群接觸某因素而發(fā)生有害效應(yīng)的可能頻率 接觸某因素,21,危險(xiǎn)度與歸因危險(xiǎn)度比較,危險(xiǎn)度 vs 歸因危險(xiǎn)度 終身 接觸 個(gè)體/群體 群體 預(yù)期 可能,22,相對(duì)危險(xiǎn)度(Comparative Risk),是指接觸組與對(duì)照組的危險(xiǎn)度的比值,23,危害性與安全性,危害性(hazard) 是指定性表示外源物/因素對(duì)人群健康引起的有害作用 安全性 (safety) 是指無(wú)危險(xiǎn)或危險(xiǎn)度可為社會(huì)接受(即危險(xiǎn)度可忽略

7、) 即籠統(tǒng)地指在通常條件下接觸的外源物/因素 對(duì)人體和人群健康不會(huì)有毒害作用,24,外源物/因素是否對(duì)生物體造成有害影響及損害程度，不僅取決于 該物質(zhì)本身的理化特性和毒性大小 還與 接觸途徑和方式 生物體的遺傳、健康、發(fā)育狀態(tài)等 有直接關(guān)系,25,三、毒作用與分類(lèi),毒作用(toxic effect) 又稱(chēng)毒效應(yīng)，是外源物/因素對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變 故又稱(chēng)不良反應(yīng)、損傷作用或損害作用 決定毒作用的要素 外源物/因素本身 或代謝產(chǎn)物 在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間 與機(jī)體或組織大分子互相作用,26,毒作用的分類(lèi),按毒作用發(fā)生的時(shí)間分類(lèi) 按毒作用發(fā)生部位分類(lèi) 按毒作用損傷的恢復(fù)情

8、況分類(lèi) 按毒作用性質(zhì)分類(lèi),27,毒作用按發(fā)生的時(shí)間分類(lèi),急性毒作用 (acute toxic effect) 指短時(shí)間內(nèi)(24h)一次或多次接觸外源物/因素后，在短期(2周)內(nèi)出現(xiàn)的毒作用 慢性毒作用 (chronic toxic effect) 指長(zhǎng)期甚至終生接觸小劑量外源物/因素產(chǎn)生的毒作用 遲發(fā)性毒作用 (delayed toxic effect) 是指機(jī)體接觸外源物/因素后無(wú)中毒癥狀或雖有但似已恢復(fù)，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間才表現(xiàn)出來(lái)的毒性作用 i.e. 一氧化碳、有機(jī)磷農(nóng)藥 遠(yuǎn)期毒作用 (remote toxic effect),28,遠(yuǎn)期毒作用,指外源物/因素作用于機(jī)體或停止接觸后，經(jīng)過(guò)若干年

9、后發(fā)生 不同于中毒病理改變的毒作用 如：二惡英 (2,3,7,8-TCDD, dioxin) 皮膚角質(zhì)化/死亡 癌癥 ？ 二惡英 子代畸形 反應(yīng)停 (thalidomine) 子代畸形,29,毒作用按發(fā)生的部位分類(lèi),局部毒性作用 (local toxic effect) 外源物/因素在機(jī)體接觸部位造成的損害作用 僅此而已嗎？ 外源物/因素在機(jī)體的蓄積部位造成的損害作用 i.e. 四環(huán)素牙 全身毒性作用 (systemic toxic effect) 外源物/因素或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的機(jī)體損傷物能 經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)其他組織器官 而引起的毒作用,30,毒作用按損傷的恢復(fù)情況分類(lèi),可逆毒性作用(rever

10、sible toxic effect) 是指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用 不可逆毒性作用(irreversible toxic effect) 永久性損傷 是指在移除外源物/因素后其毒性作用繼續(xù)存在 其對(duì)機(jī)體造成的損害作用甚至可進(jìn)一步發(fā)展 i.e.? Dioxin/BaP的致突變致癌,31,毒作用按作用性質(zhì)分類(lèi),一般毒性 (general toxicity) 外源物/因素在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時(shí)間，按一定的接觸方式，均可能產(chǎn)生某些毒作用 特殊毒性 (specific toxicity) 指接觸外源物/因素后引起不同于一般毒作用規(guī)律或出現(xiàn)特殊病理改變的毒作用 如：過(guò)敏反應(yīng) (hyper

11、sensitivity) 外源物具(半)抗原性，能與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原而激發(fā)抗體產(chǎn)生過(guò)敏源 反復(fù)觸該物質(zhì)可產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過(guò)敏癥狀。也稱(chēng)為變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) To be continued,32,毒作用按作用性質(zhì)分類(lèi),特異體質(zhì)反應(yīng) (idiosyncratic reaction) 通常是指機(jī)體由于遺傳性異常而對(duì)外源物/因素的一種在健康個(gè)體中沒(méi)有的反應(yīng) i.e. 缺乏膽堿酯酶 給予琥珀堿后，呈現(xiàn)持續(xù)的肌肉僵直和窒息 i.e. 缺乏NADPH高鐵血紅蛋白還原酶（高鐵血紅蛋白癥） 對(duì)亞硝酸和高鐵血紅蛋白劑異常敏感,33,四、損害作

12、用與非損害作用,損害作用(adverse effect) 機(jī)體功能容量下降 機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力降低 機(jī)體對(duì)其它某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高 機(jī)體狀態(tài)正常但生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響、壽命可能縮短 非損害作用 它們都是外源物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用 在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化 所以損害作用與非損害作用在一定意義上是相對(duì)的,34,五、毒效應(yīng)譜,毒效應(yīng)譜 (spectrum of toxic effects) 是指機(jī)體接觸外源物后引起機(jī)體多種變化 由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同 各器官、組織的特性等等 表現(xiàn)為：機(jī)體因外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 意義不明的生理和生化改變 亞臨床改變 臨床中毒（致癌、致

13、突變和致畸胎作用） 死亡 劑量？,35,36,與毒效應(yīng)譜相關(guān)概念,耐受 (Tolerance) 是由于試驗(yàn)前對(duì)某化學(xué)物或結(jié)構(gòu)類(lèi)似外源物的暴露導(dǎo)致該外源物毒作用反應(yīng)性降低的狀態(tài) 抗性 (Resistance) 指某一群體對(duì)于應(yīng)激原反應(yīng)的遺傳結(jié)構(gòu)改變，以至于與暴露的群體相比有更多的個(gè)體對(duì)該化學(xué)物不易感性 適應(yīng) (Adaptation vs Acclimation) 是指機(jī)體對(duì)一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示易感性降低或不易感性 Difference between adaptation and acclimation! Resistance is one step of adaptation,

14、but acclimation is?,37,六、靶器官Target Organ,是指外源化學(xué)物發(fā)揮毒作用的器官 毒作用的強(qiáng)弱主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度 但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場(chǎng)所 為什么？,38,選擇性毒作用 Selective Toxic Effects,是指在接觸條件完全相同的情況下，外源物對(duì)不同生命物質(zhì)(living matter)的毒性大小不一樣 或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具有毒作用的現(xiàn)象,39,為什么會(huì)出現(xiàn)選擇毒性？,選擇毒性的成因 物種差異 個(gè)體差異 細(xì)胞學(xué)差異 不同生物/組織器官對(duì)外源物生物轉(zhuǎn)化的差異 不同組織器官對(duì)外源物親和力的差異

15、不同組織器官對(duì)外源物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異,40,選擇毒性作用有什么意義？,幫助我們形成三個(gè)重要觀念 外源物進(jìn)人機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性 在外源物選擇毒性中受到損害的生命物質(zhì)稱(chēng)非經(jīng)濟(jì)型(uneconomic form) 或非期望型的生命物質(zhì) (undesirable form) 未受到損害或受到保護(hù)的生命物質(zhì)則稱(chēng)為經(jīng)濟(jì)型(economic form) 或期望型的生命物質(zhì) (desirable form),41,七、生物學(xué)標(biāo)志/記（物）Biomarker,生物學(xué)標(biāo)志物 是針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)人組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們引起的生物學(xué)效應(yīng) 而采用的檢測(cè)指標(biāo)

16、依毒性發(fā)生過(guò)程中的不同階段分為 接觸標(biāo)志 效應(yīng)標(biāo)志 易感性標(biāo)志,42,生物學(xué)標(biāo)志（記）的種類(lèi),接觸標(biāo)志 (exposure biomarker) 指組織、體液或排泄物中的外源物、其代謝產(chǎn)物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平 效應(yīng)標(biāo)志 (biomarker of effect ) 是指機(jī)體行為、生理生化、基因表達(dá)等的異?；蚋淖?，可反應(yīng)不同靶劑量的外源物或其代謝物的中間產(chǎn)物對(duì)健康有害效應(yīng)的信息 易感性標(biāo)志 (biomarker of susceptibility) 是反映機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo),43,4

17、4,第二節(jié) 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 Section 2 Dose, Dose-Response Relationship,45,【內(nèi)容】,劑量 (dose) 效應(yīng) (effect) 和反應(yīng) (response) 劑量-反應(yīng)關(guān)系 (dose-response relationship),46,一、劑量 Dose,給予機(jī)體的量 vs 機(jī)體接觸的量 接觸劑量 (exposure dose) 又稱(chēng)外劑量，是指外源物與機(jī)體的接觸劑量，此可以是單次接觸或某濃度一定時(shí)間的接觸 吸收劑量 (absorbed dose) 又稱(chēng)內(nèi)劑量，指外源化學(xué)物穿過(guò)一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)人體內(nèi)的劑量 到達(dá)劑量 (delive

18、red dose) 又稱(chēng)靶劑量 (target dose) 或生物有效劑量 (biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶位點(diǎn)的外源物/其代謝產(chǎn)物的劑量,47,二、效應(yīng)(effect)和反應(yīng)(response),效應(yīng)：一定劑量外源物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化，常用強(qiáng)度或發(fā)生率來(lái)表示。分為： 量效應(yīng) (quantitative effect) 觀察結(jié)果屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，以數(shù)值表示 質(zhì)效應(yīng)(qualitative effect) 沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，只能以“有”或“無(wú)”、“異常”或“正?！钡扔?jì)數(shù)資料來(lái)表示 如死亡率、腫瘤發(fā)生率等,

19、48,反應(yīng)：是指接觸一定外源物后，表現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占的比例 一般以百分率或比值表示 效應(yīng) vs 反應(yīng) 效應(yīng)僅涉及個(gè)體，即一個(gè)人或動(dòng)物；可以用一定計(jì)量單位來(lái)表示其強(qiáng)度 反應(yīng)則涉及群體，如一組動(dòng)物或一群人；其強(qiáng)度用百分率或比值表示，如反應(yīng)率、 死亡率,49,三、劑量-反應(yīng)關(guān)系Dose-response Relationship,隨著外源物的劑量變化，機(jī)體的毒效應(yīng)的程度變化或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例變化 劑量增加、程度和比例？ 劑量-反應(yīng)關(guān)系 外源物的劑量與某一群體中質(zhì)效應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系 劑量-效應(yīng)關(guān)系 表示化學(xué)毒物的劑量與個(gè)體或群體中發(fā)生的量效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)

20、系,50,劑量-反應(yīng)曲線(xiàn) does-response curve,以劑量為自變量 (independent variable)，反應(yīng)百分率為因變量 (dependent variable) 在自然數(shù)坐標(biāo)上作圖所得曲線(xiàn) 劑量與一種量效應(yīng)間的關(guān)系 直線(xiàn) 曲線(xiàn) 雙曲線(xiàn) 指數(shù)曲線(xiàn),51,劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)回歸方程,直線(xiàn) Y=a+bX 指數(shù)曲線(xiàn) Y=a+blgX或lgY=a+bX 雙曲線(xiàn) lgY=a+blgX,52,53,劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)的轉(zhuǎn)換,對(duì)稱(chēng)S型曲線(xiàn)轉(zhuǎn)換 反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標(biāo)、劑量為橫坐標(biāo)，即可變成直線(xiàn) 不對(duì)稱(chēng)S型曲線(xiàn)轉(zhuǎn)換 反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標(biāo)、劑量變?yōu)閷?duì)數(shù)劑量作橫坐標(biāo)，即可變成直線(xiàn)

21、為什么要轉(zhuǎn)換？,54,劑 量 反 應(yīng) 曲 線(xiàn) 轉(zhuǎn) 換 圖,55,確定劑量反應(yīng)關(guān)系的意義,直觀了解毒作用的性質(zhì)和特點(diǎn) 便于選擇直線(xiàn)化方法，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 便于進(jìn)行內(nèi)插和外推,56,如何獲得明確的劑量反應(yīng)關(guān)系,合理的設(shè)計(jì) 劑量組、同一個(gè)體不同劑量或不同劑量組 觀察同一有害效應(yīng)指標(biāo) 準(zhǔn)確記錄不同劑量下的效應(yīng)或反應(yīng) 良好的設(shè)施 恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)處理,57,劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系曲線(xiàn)的確定,漸升曲線(xiàn)？ 漸降曲線(xiàn)？ 用趨勢(shì)分析確定是否存在劑量反應(yīng)關(guān)系 排除混雜因素 便于確定因果關(guān)系 回歸方程的擬合與外推,58,劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系曲線(xiàn)的特殊情況,曲線(xiàn)發(fā)生轉(zhuǎn)折。原因？ 在高劑量下出現(xiàn)（一 種）可干擾既定效應(yīng)的

22、現(xiàn)象 這時(shí) 劑量反應(yīng) （效應(yīng)）關(guān)系是指曲線(xiàn)發(fā)生轉(zhuǎn)折之前所表現(xiàn)的規(guī)律性 有時(shí)由于干擾使某些劑量以上的既定效應(yīng)不能出現(xiàn) 觀察不到預(yù)期結(jié)果 還有什么因素要考慮？,59,時(shí)間與毒性,接觸期限與劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系 暴露時(shí)間與濃度 累積劑量 (cumulative dose) Haber (1924) ct=k (k：特定化學(xué)物的特定常數(shù)) 影響效應(yīng)出現(xiàn)的因素 吸收速度、 代謝活化、病損發(fā)展 潛伏期 (latency period) 致癌 (carcinogenesis) 效應(yīng)持續(xù)時(shí)間 可逆效應(yīng),60,時(shí)間與毒性其它生物學(xué)因素,生物節(jié)律 外來(lái)干涉化學(xué)物的作用存在時(shí)間性毒性 (chronotoxicity

23、) 生理狀態(tài) 許多藥物對(duì)機(jī)體的作用（毒性或療效）都有晝夜節(jié)律,61,第三節(jié)常見(jiàn)毒性參數(shù) Section 3 Common Toxicity References,62,【內(nèi)容】,特定劑量 閾劑量和最大無(wú)作用劑量 毒作用帶 (toxic effect zone),63,一、特定劑量或濃度,絕對(duì)致死量或濃度 (absolute lethal dose, LD100 或LC100) 指引起受試實(shí)驗(yàn)對(duì)象全部死亡所需要的最低劑量或濃度 最大耐受劑量或濃度(maximal tolerance dose, MTD, LD0 或 MTC, LC0) 指不引起受試對(duì)象出現(xiàn)死亡的最高劑量或濃度 最小致死劑量或濃度

24、(minimal lethal dose, MLD, LD01 或MLC, LC01) 指引起個(gè)別受試實(shí)驗(yàn)對(duì)象死亡的劑量或濃度,64,半數(shù)效應(yīng)量,半數(shù)效應(yīng)量/濃度 (ED50/EC50) 是指能使受試動(dòng)物出現(xiàn)效應(yīng)的概率為50%的劑量 半數(shù)致死劑量/濃度 (median lethal dose, LD50/LC50) 指引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量或濃度 LD50常用以表示急性毒性的大小 數(shù)值越小，毒性越強(qiáng) 數(shù)值越大，毒性越低,65,二、閾劑量和最大無(wú)作用劑量,閾劑量或濃度 (threshold dose/concentration) 指引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所

25、需要的最低劑量，又稱(chēng)為最小有作用劑量 (minimal effect level, MEL) ? 主觀性！ 相關(guān)概念 閾值 (threshold) 機(jī)體不發(fā)生損害的濃度或劑量 絕對(duì)閾值 (absolute threshold) 毒物不會(huì)與靶細(xì)胞/分子相互作用的濃度,66,閾值,另類(lèi)理解 閾值是指“要開(kāi)始”發(fā)生有害效應(yīng)的濃度 現(xiàn)實(shí)或生物閾值 (real or biological threshold) 在此濃度下不發(fā)生導(dǎo)致?lián)p害所必需的生物化學(xué)反應(yīng) 表觀閾值 (apparent threshold) 不能測(cè)出化學(xué)物到達(dá)靶細(xì)胞的濃度 于是不產(chǎn)生有害效應(yīng),67,最大無(wú)作用劑量 在一定時(shí)間內(nèi)，一種毒物按

26、一定方式或途徑與機(jī)體接觸 現(xiàn)有最佳條件下不能觀察到任何對(duì)機(jī)體的損害作用的最高劑量 觀察到有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 能檢出外源化學(xué)物毒性效應(yīng)的最低劑量 未觀察到有害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL)，簡(jiǎn)稱(chēng)無(wú)作用劑量 用最敏感的方法未能檢出毒物毒性效應(yīng)的最大劑量閾值,最大無(wú)作用劑量 (maximal no-effect level) 及相關(guān)概念,68,統(tǒng)計(jì)學(xué)閾值 (statistical threshold) 在多個(gè)濃度組中使效應(yīng)增強(qiáng)或反應(yīng)率增高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的

27、最低濃度，如 LOAEL 在不同實(shí)驗(yàn)條件下，統(tǒng)計(jì)學(xué)閾值不同 在其下不發(fā)生導(dǎo)致?lián)p害所必需的生物化學(xué)反應(yīng) 個(gè)體閾值 (individual threshold) 指化學(xué)物剛開(kāi)始引起個(gè)體出現(xiàn)效應(yīng)的最低濃度 對(duì)同一物種，相同染毒途徑，相同效應(yīng)和相同觀測(cè)方法 個(gè)體間的閾值可差異很大，且在不同時(shí)間會(huì)有波動(dòng) 個(gè)體差異很大 ？ 波動(dòng) ？ 個(gè)體閾值大致在LOAEL到NOAEL之間,其它相關(guān)閾值概念,69,在安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)時(shí) 常假設(shè)NOAEL為閾值（個(gè)體）的近似值，特別是在食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)時(shí) 而對(duì)于車(chē)間衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制訂，則由于接觸人群僅為社會(huì)人群的小部分，一些國(guó)家常以L(fǎng)OAEL代替 近年來(lái)簡(jiǎn)單提到閾值一詞時(shí)，是

28、指后一種概念，即LOAEL 而前一種概念的閾值已不用，完全以L(fǎng)OAEL代替,閾值的應(yīng)用,70,基準(zhǔn)劑量 (benchmark dose, BMD) Crump (1984) 提出用基準(zhǔn)/基線(xiàn)劑量代替NOAEL和LOAEL 都是實(shí)驗(yàn)中的兩個(gè)具體劑量值，易受每組樣本含量大小和組間劑量距寬窄等因素的影響 BMD是指ED1 或ED5，或ED10 的95%可信限下限。是用實(shí)驗(yàn)中全部劑量組的數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理而得,閾值的應(yīng)用,71,NOAEL并不意味著“零危險(xiǎn)度 (risk-free)” 從量效應(yīng)終點(diǎn) (quantitative effect, continuous endpoints)（計(jì)量反應(yīng)資料）求得NOAEL 仍有5%的危險(xiǎn)度，即平均反應(yīng)率為5% 由質(zhì)效應(yīng)終點(diǎn) (qualitative effect)（計(jì)數(shù)反應(yīng)資料）求得NOAEL 其危險(xiǎn)度超過(guò)10%,72,三、毒作用帶 (toxic effect zone),急性毒作用帶(ac