1、重癥EV71病毒感染一些證據(jù)和思考 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 陸國平,2011共識EV71臨床分期,第一期：手足口出疹期 -不需特別治療，隨訪 第二期：神經(jīng)系統(tǒng)受累期 重癥，住院、密切觀察 第三期：心肺功能衰竭前期 -危重（交感-副交感失衡） 第四期：心肺功能衰竭期-低血壓/心臟，呼吸衰竭 第五期：恢復(fù)期 如何阻斷向“心肺功能衰竭”發(fā)展是降低HFMD病死率關(guān)鍵,觀點1： 交感-循環(huán)關(guān)系貫穿了整個過程。死亡 不是由于NPE（除未及時處理），而是循 環(huán)衰竭-難治性心源性休克,重癥EV71致病機制,顱腦損傷/顱內(nèi)出血的臨床病例 顱腦損傷動物建立的NPE模型 EV71感染導(dǎo)致的NPE,重癥EV7

2、1致病機制-呼吸系統(tǒng),NPE、呼吸衰竭 正確機械通氣技術(shù) 有效血氧和二氧化碳交換,危重癥EV71感染發(fā)生“心肺衰竭”不是由于缺氧/二氧化碳潴留導(dǎo)致,心血管變化由于高血壓、高心率存在而被忽視 重癥患兒發(fā)生“心肺功能衰竭”時首先表現(xiàn)為心率和血壓反復(fù)下降，繼而出現(xiàn)心跳停止（并不是首先出現(xiàn)低氧血癥） “心肺功能衰竭”是臨床判斷 腎上腺素等治療并無療效,重癥EV71致病機制-心血管系統(tǒng),“心肺功能衰竭”關(guān)鍵問題是心血管系統(tǒng)失代償而非NPE？ 臺灣遲景上教授：EV71感染后“心臟功能”研究，NPE病例心搏指數(shù)和射血分?jǐn)?shù)明顯下降，提出“心功能衰竭”是病理生理關(guān)鍵問題 國內(nèi)劉曉超聲研究結(jié)果得到相同結(jié)論 王紅英

3、通過斑點追蹤技術(shù)研究左心功能發(fā)現(xiàn)存在明顯局部及整體收縮功能減低,重癥EV71致病機制-心血管系統(tǒng),臺灣遲景上教授圖片,臺灣遲景上教授圖片,“心肺功能衰竭”關(guān)鍵問題是心血管系統(tǒng)失代償而非NPE？ 顱內(nèi)外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦干損傷大量臨床研究（合并存在NPE/無NPE） 證實存在心血管功能損害 “神經(jīng)源性心臟損害” 、“腦-心綜合征” Heart Failure and Pulmonary Edema Produced By Certain Neurological Stimuli，Circulation 1952, 5:759-765,重癥EV71致病機制-心血管系統(tǒng),“心肺功能衰竭”關(guān)鍵問題

4、是心血管系統(tǒng)失代償而非NPE？ 顱腦損傷合并/無合并NPE動物模型 急性心功能損害/后負荷性心力衰竭 國內(nèi)陸華等， 30分鐘24小時內(nèi)心血管功能指標(biāo)發(fā)生變化，不同程度的心功能損害，且心功能受損程度與NPE程度密切相關(guān)，急性左心功能損害與NPE存在相關(guān)性 認為：心臟前、后負荷劇增是導(dǎo)致急性心功能受損的主要原因，提出后負荷性心力衰竭,重癥EV71致病機制-心血管系統(tǒng),綜合上述觀點，可能的假說是： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進，心血管變化是貫穿整個過程的根本問題 “心肺功能衰竭”實際上是“難治性心源性休克”或“后負荷性心力衰竭” NPE只是伴發(fā)結(jié)果，“沖擊理論”、“充血性心衰”、“滲透理論”,

5、重癥EV71致病機制-心血管系統(tǒng),但是： 超聲心臟指數(shù)下降在后負荷增加的狀態(tài)下并不能真實反映左心功能（高動力高阻力）-低動力高阻力 可能需要采用漂浮導(dǎo)管、PICCO技術(shù)、NICOM等進行有創(chuàng)研究,重癥EV71致病機制-心血管系統(tǒng),從交感神經(jīng)亢進，血管受體、心臟1受體等激動或迷走神經(jīng)相對受抑制 過高心率可縮短舒張器而減少心臟供血 外周血管收縮而加重左心負荷 肺血管收縮而產(chǎn)生肺動脈高壓 導(dǎo)致心臟功能強烈持久代償,心源性休克機制,動物實驗的心肌酶譜研究、EV71感染的危重癥病例心肌酶學(xué)和病理解剖等，均未能證實嚴(yán)重的心肌炎癥、破壞 難以解釋突然發(fā)生心率、血壓反復(fù)下降并難以復(fù)蘇的現(xiàn)象，且即使使用腎上腺素

6、替代也往往難以逆轉(zhuǎn),心源性休克機制,1）強烈的交感神經(jīng)亢進，導(dǎo)致左右心后負荷持續(xù)增加，導(dǎo)致后負荷性心功能不全（左右心，收縮和舒張功能） 周凱，秦玉明，曹黎明等。高壓負荷性心衰幼鼠病理生理及卡維地洛的干預(yù)。南京大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）。2006；26（11）：1032-1034. 陸華，惠國楨，周建宏等。犬重型腦損傷后神經(jīng)源性肺水腫的實驗研究。中國微循環(huán)。2002,6（4）：2001-2004,后負荷心衰/心源性休克機制,2）強烈持久交感神經(jīng)亢進，1受體下調(diào)，受體親和力下降或受體后信號通路受損，致使兒茶酚胺不能通過受體發(fā)揮作用， 或3受體表達增加， 受體間平衡改變激活，NOS途徑降低心肌收縮力，產(chǎn)

7、生負性肌力作用，導(dǎo)致心功能惡化，這時即使補充腎上腺素也無法發(fā)揮作用 定義為“兒茶酚胺抵抗”,后負荷心衰/心源性休克機制,3）膿毒癥：感染或可疑感染+SIRS 感染或可疑感染條件成立 SIRS 2條/4條似乎條件成立 炎癥介質(zhì) 旁分泌/自分泌？ 內(nèi)分泌 爭議： SIRS的四條與交感興奮有關(guān) 膿毒癥輕微,是否病毒性膿毒癥,解決交感亢進和（難治性）心源性休克是關(guān)鍵,治療推論,重癥EV71病理生理,全腦、腦干、延髓等損傷：呼吸中樞、腦疝 顱內(nèi)高壓、腦干損傷：交感付交感失調(diào) 交感亢進-循環(huán)亢進、神經(jīng)源性心臟損害（1200倍） -神經(jīng)源性肺水腫 后負荷性交感衰竭？/兒茶酚胺抵抗？-難治性心源性休克 Des

8、truction of the medial, ventral, and caudal medulla may lead to sympathetic overactivation, causing blood to shift to the lungs. The pathogenesis of PE may also involve iNOS and nitric oxide Clinical Infectious Diseases 2004; 38:17848,臺灣地區(qū)臨床上分為四期 3B期病例，治療上非常困難，除了采用體外膜肺技術(shù)（ECMO），至今仍未提出更明確有效的救治措施，死亡常難以

9、避免,分期特點,2011版共識：分為五期 討論專家意識到早期干預(yù)，終止進入3B期才可起到預(yù)防“心肺功能衰竭”，故提出5期分期法，尤其是“心肺功能衰竭前期”單獨分組 主要目的：心率加快、血壓升高、肢端變冷的“交感神經(jīng)興奮”病例的救治關(guān)口前移，強化對其發(fā)生發(fā)展的預(yù)警作用，或許是一個新的進步,分期特點,2011版共識分為五期 3期和4期分期尚存在交叉，目前確實難以量化定義；“心動過速，呼吸急促，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體” 只能反映NPE，與心功能衰竭并無明確關(guān)系 采用何種較低指標(biāo)來強調(diào)“心功能衰竭“的危害以積極早期干預(yù)，尚需要更多討論 采用“反復(fù)心率、血壓下降或存在心動過緩，低血壓”作為標(biāo)

10、準(zhǔn)顯然已經(jīng)太晚,循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn),神經(jīng)源性肺水腫NPE,非心源性肺水腫 間質(zhì)性肺泡性廣泛肺水腫肺出血 肺出血不是急性期快速死亡的主要原因,死亡原因,1）腦干腦炎（呼吸驅(qū)動喪失）、腦疝 2）神經(jīng)源性肺水腫？不是致死的主因 3）循環(huán)功能衰竭，應(yīng)得到重視和是治療關(guān)鍵 急性期快速死亡更可能是難治性心源性休克,重癥病情觀察中的一些思考,重癥病情觀察中注意的思考-門急診,不少危重病例追溯其早期變化，可以發(fā)現(xiàn)提示重癥的一些跡象，但被門急診臨床醫(yī)生忽視 普通型病例要強調(diào)注重生命指征的仔細觀察和反復(fù)評估 內(nèi)容包括門診常規(guī)的體溫、心率、呼吸、血壓（必要時），神經(jīng)系統(tǒng)（意識、性格變化和肌陣攣） 懷疑重癥病例，再要求進行

11、血常規(guī)、血糖和胸片，判斷危重性 判斷分期和檢出重癥病例的重要早期指標(biāo),重癥病情觀察中注意的思考-門急診,以上述指標(biāo)建立門診記錄表，記錄門急診病例的上述生命指征，醫(yī)務(wù)人員既可以即刻判斷分期，又減少可疑高危病例的漏診 建議建立全國通用的手足口病門診記錄表,“手足口病”門急診記錄單,就診日期： 醫(yī)生簽名,重癥病情觀察中注意的思考-住院,入院病例為2期或3期，但醫(yī)護人員觀察不夠、對一些生命指征變化未引起重視或不正確解釋，直到4期或肺出血再發(fā)現(xiàn)病情危急 應(yīng)繼續(xù)采用記錄表，12-24h內(nèi)每1h記錄1次，極期或懷疑危重病例更短時間記錄。 重視交感神經(jīng)興奮心血管表現(xiàn)、呼吸加快（間質(zhì)性肺水腫）、神經(jīng)系統(tǒng)惡化（肌

12、陣攣、反復(fù)嘔吐、持續(xù)高熱等腦干、下丘腦累及）,重癥治療中的一些思考-基于心源性休克的治療,神經(jīng)源性肺水腫,急救插管、機械通氣 采用高PEEP 控制液體,神經(jīng)源性肺水腫,插管建議指征 出現(xiàn)呼吸加快即應(yīng)插管（高級監(jiān)護中心可先脫水等，觀察反應(yīng)） 氣道分泌物 胸片示肺滲出（注意間質(zhì)改變） GCS8分 休克復(fù)蘇無效,神經(jīng)源性肺水腫,機械通氣：肺保護性通氣策略，序貫療法 模式：PC（or PRVC） PEEP：6-16-20cmH2O（間質(zhì) 6-10；1/2 14-16；幾乎全部 16-20），不要太快、太早撤離，降階梯+12-24h 頻率：F（age）+5-10次 I/E ：1：1（等比通氣） Ve/V

13、i：6-8ml/kg，密閉式吸痰,0h,4h,12h,36h,PIP=12cmH2O PEEP=12cmH2O I:E=1:1 Ve=7ml/kg,心血管亢進（衰竭前期）,重視交感興奮和循環(huán)功能改變是關(guān)鍵 Stage 3th 保護心臟、擴張外周循環(huán)是策略 米力儂 酚妥拉明、硝普鈉 莨菪堿 米力儂酚妥拉明/莨菪堿配合首選,心血管亢進（衰竭前期）,心血管系統(tǒng)為高動力高阻力；但臨床超聲研究的結(jié)果卻是低動力高阻力，類似于“梗阻性休克” 除了休克（心源性休克），多巴胺/多巴酚丁胺和腎上腺素/去甲腎上腺素等3期可能是不合理的。 何時用難以明確，“心率下降、血壓下降”顯然較晚 是否心率超過極限心率（血壓很高

14、）小劑量使用？,心血管亢進（衰竭前期）,強心藥： 米力儂，因血管擴張值得推薦 新藥左西孟坦鈣增敏劑，有更好作用，但兒童使用缺少證據(jù) 血管擴張劑：可減輕后負荷，有利于左心功能的改善 酚妥拉明（25ug/kg.min）可能有效，理論上應(yīng)在3期使用，2期和4期均不適合 硝普鈉：擴張阻力血管和容量血管。黃敬孚教授救治危重癥（3期），認為有較好療效 多篇報道使用阿托品/山莨菪堿治療NPE有效，可以使用,心血管亢進（衰竭前期）,受體阻滯劑： 心得安可誘發(fā)肺水腫 第二類明顯抑制1明顯抑制心血管功能，不應(yīng)推薦應(yīng)用 第三類卡維洛爾降低周圍血管阻力，擴張冠狀動脈和腎血管，降低肺楔嵌壓、體循環(huán)血管阻力、肺血管阻力以

15、及左室收縮和舒張末期容積，增加心臟指數(shù)，不影響左室射血分?jǐn)?shù)和心輸出量，可嘗試應(yīng)用 抗心律失常： 植物神經(jīng)紊亂和神經(jīng)源性心臟損害，慎用利多卡因、心律平 選用胺碘酮,心血管亢進（衰竭前期）,血流動力學(xué)監(jiān)測： 交感神經(jīng)強烈興奮，中心靜脈壓（CVP）不能反映血流動力學(xué)實際情況 PICCO可測定肺水腫、外周血管阻力和心肌收縮力，但需以CVP為基準(zhǔn)，需要反復(fù)校準(zhǔn) NICOM監(jiān)測基于電生理改變，值得研究。反應(yīng)左心功能，不能反映容量 USCOM也可使用，也不能反映容量,難治性心源性休克（衰竭期）,心源性休克/難治性心源性休克 Stage 3B 兒茶酚胺類替代在休克時或反復(fù)血壓、心率下降時考慮加用后負荷過度 實

16、際上何時使用并不明確，可能存在指征太寬 1）腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺 2）多巴胺最好不用 3）液體復(fù)蘇：3%NaCl 3-4ml/kg，NS10ml/kg,難治性心源性休克（衰竭期）,4）心臟起搏（1例） 5）ECMO治療：或更早，VA模式 臺灣的指征： EF低于40% 左心收縮進行性降低(連續(xù)監(jiān)測) 心臟衰竭對藥物使用無效時 左心功能EF低于10%或15%以下時或接受CPR 30分鐘以上者是否需要尚不清楚,難治性心源性休克（衰竭期）,硝普鈉/酚妥拉明的使用可能不是最佳指征，但對于后負荷性休克的機制可能仍然有效，需要研究 血管加壓素不應(yīng)是適合藥物，因為是后負荷性心功能衰竭,心血管系統(tǒng)

17、治療中的一些問題,休克識別錯誤和過早使用兒茶酚胺，不合理論 病程較長、復(fù)蘇或耽擱，“拖成”了心臟衰竭發(fā)生 反復(fù)突然心率、血壓同步下降（2次以上）可能提示兒茶酚胺抵抗/后負荷過重，不能支持心血管系統(tǒng)而心血管衰竭（非NPE），多難以逆轉(zhuǎn) 心肺復(fù)蘇后逆轉(zhuǎn)可能小,心血管系統(tǒng)治療中的一些問題,心率可達220240次/分以上，注意新生兒極限心率為230bpm，嬰幼兒210bpm，大兒童180bpm 使心率逐漸降至極限心率范圍內(nèi)較為安全，持久過快心率可導(dǎo)致心臟功能衰竭；降低體溫、吸氧雖不能明顯降低心率，但確實能夠適度減慢心率，有利于保護心臟 真正發(fā)生室上速并不多見，多數(shù)為竇速及高熱導(dǎo)致，抗心律失常藥物要非常

18、謹(jǐn)慎。極易發(fā)生嚴(yán)重心律紊亂和心率突然下降,液體療法,液體控制策略：是一個被忽視的問題 忽視：臨床醫(yī)生和護士不注意補液量和速度。NPE和腦水腫需要限液，但由于臨床習(xí)慣，醫(yī)生處方液體后，護士間斷輸液，短期內(nèi)液體進入量過多。2011共識已要求均勻輸液2.53.3ml/kg.h,液體療法,液體控制策略：是一個爭論最多的問題 爭議：“心肺功能衰竭”由于大部分病例死亡，并缺少血流動力學(xué)研究而不能明確，沒有一致意見。2011共識的復(fù)蘇時補液結(jié)合心功能不全來考慮的，缺少證據(jù) 搶救液體，常用0.9%生理鹽水，但推薦3%氯化鈉具有升高血鈉（145-155mmol/L）降低腦水腫作用，補充容量而避免了液體過多,液體療法,對液體、體溫的控制不嚴(yán) 基層醫(yī)院無必要的大量過速、輸液；普通型不需要輸液治療，對于未被識別的重癥病例可能加重肺水腫、腦水腫 可能是一個被嚴(yán)重忽視的問題 外周血管受體激動，出現(xiàn)循環(huán)關(guān)閉的表現(xiàn)不同于休克，這一點已經(jīng)被大家接受，所以不是液體復(fù)蘇的指征,治療措施與細節(jié)管理,顱內(nèi)高壓：基于病理報告 病理報告EV71感染存在嚴(yán)重腦細胞腫脹及顱內(nèi)高壓 ，建議先速尿，以利尿減輕肺部水腫，而