1、1.上海市食品藥品監(jiān)督管理局中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量控制模式研究(摘要)研究項(xiàng)目(華東理工大學(xué)GMP研究中心)；2.中藥注射劑是通過(guò)注射給藥的中藥制劑的劑型。中藥注射劑獨(dú)特的臨床療效往往是其他藥物無(wú)法替代的。3.中藥注射劑的研究始于20世紀(jì)30年代，而柴胡注射液是我國(guó)第一個(gè)中藥注射劑產(chǎn)品。該藥在搶救危重病例中效果顯著。20世紀(jì)60年代初，茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液等幾十個(gè)品種逐漸發(fā)展起來(lái)。自20世紀(jì)70年代以來(lái)，中藥注射劑越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的重視，被認(rèn)為是中藥現(xiàn)代化的標(biāo)志和開(kāi)拓中藥國(guó)際市場(chǎng)的潛在優(yōu)勢(shì)。4.從1999年到2005年，中藥注射劑以每年35%的速度增長(zhǎng)。2005年，中藥注射劑銷(xiāo)售額達(dá)到81.

2、2億元人民幣，近三年年均增長(zhǎng)率達(dá)到60%。近年來(lái)，多種中藥注射劑如魚(yú)腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連等。引起了患者對(duì)中藥注射劑的不信任，這引起了社會(huì)和政府的極大關(guān)注。6.中藥注射劑被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的藥物制劑，中藥制劑正面臨著歷史上最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。制藥行業(yè)的生產(chǎn)企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)和政府應(yīng)在生產(chǎn)技術(shù)措施和質(zhì)量保證體系運(yùn)作方面共同努力。以及評(píng)價(jià)和檢查的方式，建立科學(xué)、安全、可操作的中藥注射劑質(zhì)量控制模式。注意中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量管理中遇到的問(wèn)題，如中藥材和中藥飲片的真?zhèn)魏唾|(zhì)量指標(biāo)控制的前處理、提取生產(chǎn)的原料藥數(shù)量、中藥提取物生產(chǎn)和儲(chǔ)存中雜質(zhì)的含量指標(biāo)控制、中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)菌和滅菌的微生物污染控制、中藥注射劑

3、生產(chǎn)的過(guò)程質(zhì)量控制、必要的工程設(shè)備措施等。中藥材和中藥飲片的真實(shí)性和質(zhì)量指標(biāo)控制是中藥注射劑生產(chǎn)的源頭。中草藥和中藥飲片中有許多同名異名的異物。無(wú)論真假，在中國(guó)藥典中仍有必要強(qiáng)調(diào)黃梔子，黃梔子是指粉末狀的黃梔子，但有些地方用有毒的黃光梔子和黃華梔子作為粉末狀的黃梔子。9.中藥材和飲片的真實(shí)性和質(zhì)量指標(biāo)控制在藥典中，中藥材和飲片的質(zhì)量檢驗(yàn)項(xiàng)目大多是外觀和性狀，少數(shù)品種有成分和含量等具體指標(biāo)。對(duì)于普遍存在的重金屬和農(nóng)藥，缺乏監(jiān)測(cè)要求，10、中藥材和中藥飲片的真實(shí)性和質(zhì)量指標(biāo)控制，難以實(shí)現(xiàn)中藥材提取物質(zhì)量的統(tǒng)一，才能在藥材種植基地有效實(shí)施GAP，中藥材飲片企業(yè)不能采取有效的技術(shù)措施，11、預(yù)處理和提

4、取生產(chǎn)中原料藥數(shù)量和含量指標(biāo)的控制。中藥注射劑的質(zhì)量一直主要是通過(guò)控制原料藥的投入量和生產(chǎn)工藝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。近年來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)逐步對(duì)多種中草藥和中藥制劑提出了定性和定量控制標(biāo)準(zhǔn)的要求，一些企業(yè)也制定了自己的一些品種的定性和定量?jī)?nèi)部控制指標(biāo)。然而，中草藥來(lái)源于自然界，因此很難使生產(chǎn)的中草藥注射劑提取物在規(guī)定的原料藥劑量范圍內(nèi)，達(dá)到規(guī)定的定性和定量質(zhì)量指標(biāo)。雜質(zhì)和微生物pol有些企業(yè)對(duì)中藥提取物的保存期和中藥提取物及中間產(chǎn)品的微生物沒(méi)有控制，認(rèn)為只有在成品(口服制劑)放行前才能進(jìn)行輻射滅菌。14.中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌和滅菌控制大多數(shù)企業(yè)中藥注射劑的灌裝操作都是在非無(wú)菌場(chǎng)所進(jìn)行的，對(duì)藥品

5、中微生物的控制大多是基于最終的滅菌。但許多品種規(guī)定的殺菌溫度不高于100，時(shí)間不超過(guò)30分鐘，F(xiàn)0值小于8，不能保證完全殺菌。15.一些中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格、不完善，且過(guò)于寬泛。中藥注射劑提取物的制備工藝有水醇法、醇水法和透析法，但這些方法往往不能滿足提取不同有效成分的需要。然而，不同廠家產(chǎn)品的滲透壓和摩爾濃度相差很大，高達(dá)50倍，嚴(yán)重偏離了等滲注射的要求。高滲透壓注射液注入人體后會(huì)引起溶血。16。中藥注射劑的過(guò)程質(zhì)量控制一些中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格、不完善、過(guò)于寬泛。脈絡(luò)寧注射液含有金銀花和其他成分，但其含量?jī)H測(cè)量一種成分的量。清開(kāi)靈注射液含有多種成分，只測(cè)定一種總氮、總黃酮和黃晴苷

6、的含量。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已經(jīng)確認(rèn)，目前絕大多數(shù)中藥注射劑中60%的成分尚未進(jìn)行研究。17.面對(duì)中藥注射劑存在的各種問(wèn)題，醫(yī)藥行業(yè)各方面需要共同關(guān)注和探討，提出一種科學(xué)、合理、安全的適合中藥注射劑生產(chǎn)行業(yè)特點(diǎn)的中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式。18.構(gòu)建科學(xué)、合理、安全的中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控模式。首先，有必要對(duì)不同類(lèi)型的中藥注射劑產(chǎn)品(如無(wú)菌中藥注射劑、無(wú)菌水注射劑、無(wú)菌粉針劑等)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量管理模式進(jìn)行抽樣調(diào)查。并找出中藥注射劑的生產(chǎn)不同于其他藥物的生產(chǎn)。一方面，這就像一句老話：“道地藥材也要這樣加工”；另一方面，中醫(yī)藥應(yīng)在西方完成，借鑒和吸收發(fā)達(dá)國(guó)家天然藥物和中藥生產(chǎn)質(zhì)量管

7、理的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，不斷推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化。20.收集和研究國(guó)際藥品監(jiān)督管理部門(mén)、行業(yè)協(xié)會(huì)、德國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家的天然藥物和中藥生產(chǎn)企業(yè)。關(guān)于注冊(cè)天然藥物注射劑和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、指南(說(shuō)明書(shū)、說(shuō)明書(shū))，根據(jù)中醫(yī)理論、中醫(yī)特點(diǎn)，進(jìn)行比較、消化和吸收，21。企業(yè)和行業(yè)應(yīng)從藥學(xué)、技術(shù)和工程的角度，研究中藥預(yù)處理、提取、注射生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中嚴(yán)重影響藥品安全和GMP實(shí)施的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，提出關(guān)鍵工藝質(zhì)量控制要素、工程設(shè)備選擇、選擇和配置原則，消除實(shí)施GMP安全模式的技術(shù)障礙。原料均勻穩(wěn)定是中藥注射劑質(zhì)量的保證。加強(qiáng)中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)和中藥提取物專業(yè)生產(chǎn)管理的研究，科學(xué)協(xié)調(diào)中藥注射劑生產(chǎn)中的社會(huì)分工與合作。23.

8、推進(jìn)GAP種植基地建設(shè)，抓住源頭，夯實(shí)基礎(chǔ)。還必須鼓勵(lì)中藥和中藥飲片企業(yè)采取有效的技術(shù)措施，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和一致性。24.推進(jìn)中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)專業(yè)化、規(guī)范化、精細(xì)化生產(chǎn)。根據(jù)批號(hào)管理的原則，對(duì)于每一種中藥材，根據(jù)產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集地點(diǎn)、藥材等級(jí)、藥材外觀、捆扎形狀等。詳細(xì)設(shè)置收貨編號(hào)，并分別確定和管理每批的成分和內(nèi)容。25.采取技術(shù)措施：通過(guò)不同組分含量批次的合格凈藥材的混合和投料，實(shí)現(xiàn)批號(hào)一致性，實(shí)現(xiàn)中藥提取物最終批號(hào)中組分含量的相對(duì)一致性；通過(guò)不同組分含量的中藥提取物的混合和投料，實(shí)現(xiàn)中藥注射劑中組分含量的一致性。加強(qiáng)中草藥有效部位和有效成分的研究。采用丹參粉針、苦參注射液、銀杏粉注

9、射液、清開(kāi)靈注射液等葛根素注射液劑型，利用中草藥明確的有效部位和提取成分進(jìn)行質(zhì)量控制，顯著提高了產(chǎn)品質(zhì)量水平。27、加快靜脈注射脂質(zhì)體、乳劑、納米球、粉針劑等注射劑劑型的開(kāi)發(fā)，提高中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性和臨床療效。為減少副作用，28、利用現(xiàn)代分析技術(shù)和方法控制中藥注射劑質(zhì)量譜、色譜等分析技術(shù)的發(fā)展，顯著提高中藥注射劑質(zhì)量控制水平。如用紫外分光光度法測(cè)定銀黃注射液中黃芩苷的含量，用薄層掃描法測(cè)定銀黃注射液中阿魏酸的含量。色譜分析技術(shù)測(cè)定的樣品指紋圖譜為中藥注射劑的工藝流程和藥材質(zhì)量控制提供了科學(xué)手段。如氣相色譜-質(zhì)譜法測(cè)定清開(kāi)靈注射液中的有關(guān)物質(zhì)，29。在中藥注射劑生產(chǎn)中增加凍干技術(shù)的應(yīng)用，提高

10、了中藥注射劑有效成分的純度以及生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性。30、超濾技術(shù)具有明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，如有效成分破壞少、能耗少、工藝流程短等。與冷凍干燥或蒸發(fā)相比，它所需能量少，無(wú)相變，不需要添加化學(xué)試劑，能有效濾除溶液中的各種顆粒、膠體、細(xì)菌、熱源和大分子溶質(zhì)。31、自動(dòng)化技術(shù)的優(yōu)越性，可以規(guī)范與保證產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的各種法規(guī)的執(zhí)行，保證GMP的執(zhí)行和藥品質(zhì)量，減少不同批次產(chǎn)品之間的差異。32.政府部門(mén)積極主動(dòng)聽(tīng)取新的GMP修訂和藥品注冊(cè)管理意見(jiàn)，與時(shí)俱進(jìn)，結(jié)合我國(guó)中藥注射劑生產(chǎn)實(shí)際，構(gòu)建科學(xué)的中藥注射劑生產(chǎn)GMP監(jiān)控模式。它極大地促進(jìn)了我國(guó)中藥注射劑生產(chǎn)的現(xiàn)代化，加強(qiáng)了中藥材和中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理，嚴(yán)格管理了中藥材的種植和預(yù)處理，強(qiáng)調(diào)了中藥提取物生產(chǎn)的暴露過(guò)程的凈化要求，強(qiáng)調(diào)了中藥注射劑開(kāi)放式灌裝過(guò)程的無(wú)菌要求，嚴(yán)格控制了中藥產(chǎn)品的輻射輻照行為，規(guī)范了中藥提取物的生產(chǎn)和流通管理。規(guī)范純藥材和中藥提取物委托生產(chǎn)的GMP管理，逐步實(shí)現(xiàn)商品化中藥提取物的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模化生產(chǎn)，是中藥現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié)，有利于資源綜合利用和生態(tài)環(huán)境保護(hù)商業(yè)化的中藥提取物可以是單一的