1、人GLP-1類似物利拉魯肽 開啟2型糖尿病治療新篇章,2型糖尿病治療中尚未滿足的需求,1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024,43%的患者HbA1c不達標 (7.0%)1 有必要進行早期干預(yù)以維持血糖控制,隨時間延長，患者,細胞功能減退是2型糖尿病進展的主要原因,多數(shù)常規(guī)治療方法無法改變細胞功能,Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFron

2、zo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008,理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)T2DM,主要內(nèi)容,GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生 利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù) 血糖控制 細胞功能 體重降低 收縮壓下降 安全性和耐受性,胰腺,胃,心臟,大腦,肝,Adapted from Baggio 213157,腸,心血管保護功能,飽腹感 學(xué)習(xí)能力和保護神經(jīng)系統(tǒng) (動物實驗),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依賴性胰島素分泌,胰島素合成,葡萄糖依賴性胰高糖素 分泌,GLP-1具有多種重要生理作用,GLP-1,L細胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解,GLP-1對心血

3、管系統(tǒng)可能產(chǎn)生的作用,心臟 (心肌) 增加葡萄糖攝入(非胰島素機制) 一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性 GLUT-1轉(zhuǎn)運 活化凋亡激酶,血管系統(tǒng) 一氧化氮依賴性血管舒張 在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中減少由TNF介導(dǎo)的PAI-1分泌,1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:142503. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5. Li

4、u et al. J Endocrinol 2009;201:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651,GLP-1的雙重降糖機制,GLP-1,胰島素: 外周葡萄糖的利用 肝糖生成,胰高糖素: 肝糖生成,Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119,GLP-1顯著增加2型糖尿病患者的胰島素分泌,Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119,GLP-1 (而非 GIP)

5、能夠同時增加早相或晚相胰島素分泌,GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點,Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414,均數(shù)(標準差); n=10; *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10),時間(分鐘),時間(分鐘),時間(分鐘),安慰劑,人體自身GLP-1,輸注,輸注,輸注,血糖(mmol/L),血糖(mg/mL),胰島素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的體重,體重變化(kg),p=0.013 絕對值,p=0.16 體重變化值,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,GLP-1,生理鹽水,8小

6、時血糖監(jiān)測(GLP-1 患者),體重,持續(xù)皮下輸注GLP-1或生理鹽水6周,血糖(mmol/L),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,注射后(小時),開始0,第1周 GLP-1,第6周 GLP-1,90,0,180,270,血糖(mg/dL),360,450,Zander et al. Lancet 2002;359:82430,2型糖尿病患者GLP-1的分泌減少,*p0.05 2型糖尿病vs.健康人群,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717237Nauck et al. Diabetol

7、ogia 1986;29:46528,利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物,7,36,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,內(nèi)源性人 GLP-1,從皮下組織緩慢吸收 不被DPP-4降解，不從腎臟濾過 血漿半衰期13h，降糖作用24 小時.,97% 的氨基酸與人GLP-1同源; 通過酰基化與白蛋白結(jié)合,16碳 脂肪酸 (棕櫚酰),His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,G

8、lu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,36,利拉魯肽,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,34,26,LEAD 研究為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供依據(jù),41個國家 602個中心 4000多名患者,Liraglutide Effect and Action in Diabetes,利拉魯肽 vs. SU LEAD

9、-3,利拉魯肽 + met vs. SU + met LEAD-2,利拉魯肽+ SU vs. TZD + SU LEAD-1,利拉魯肽 + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4,利拉魯肽+ met+ SU vs. 甘精 + met + SU LEAD-5,利拉魯肽 + met 和/或 SU vs. 艾塞那肽 + met 和/或 SU LEAD-6,利拉魯肽 + met vs. 西格列汀 + met Lira-DPP-4i,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabete

10、s Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study,

11、 Novo Nordisk, data on file.,TZD, 噻唑烷二酮; met, 二甲雙胍; SU, 磺脲,利拉魯肽+ met vs. SU + met 1796 (中國),利拉魯肽臨床研究覆蓋2型糖尿病治療的各階段,利拉魯肽的研究結(jié)果均發(fā)表在國際一流期刊,加用利拉魯肽后HbA1c降低1.21.6%,總體人群HbA1c的變化 (LEAD-4,-5,-6, 利拉魯肽 vs 西格列汀); 飲食和運動治療失敗時加用 (LEAD-3); 或在既往口服藥單藥治療基礎(chǔ)上加用 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. 活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗。,Marre et al

12、. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et a

13、l. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita),8.2,8.6,8.4,8.5,8.3,8.4,8.3,LEAD-1 與SU合用,LEAD-2 與MET合用,LEAD-4 與MET + TZD 合用,LEAD-5 與MET + SU 合用,LEAD-3 單藥治療,*,*,*,*,*,HbA1c的變化 (%),LEAD-6 與MET SU 合用,*,利拉魯肽 vs. 西格列汀 與MET合用,*,*,8.3,8.5,8.5,8.4,8.4,8.4,8.4,8.4,8.3,8.2,8.1,8.4,8.5,8.4,8.3,基線 HbA1c (%),*,*,早期應(yīng)用利

14、拉魯肽使66%的患者HbA1c7%,總體人群(利拉魯肽DPP-4抑制劑)或在單藥治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(LEAD-2, -1)達到ADA HbA1c控制標準的受試者 *p0.0001 *p0.001 vs. 活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗。,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. DPP-4i),達到HbA1c 7%的受試者%,*,*,LEAD-1

15、 與磺脲類合用,LEAD-2 與二甲雙胍合用,Lira-DPP-4i 與二甲雙胍合用,*,*,利拉魯肽能夠改善細胞功能,Mean (2SE),LEAD 3, Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473481; LEAD 2, Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 8490; LEAD 1, Diabetic Medicine 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x; LEAD 4, originally presented as Zinman et al. Diabetologi

16、a 2008;51(Suppl.1): S359; LEAD 5, originally presented as Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57 (Suppl.1):A159; LEAD 6, originally presented as Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).,LEAD研究薈萃分析:僅利拉魯肽可改善細胞功能的兩個指標,*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉魯肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉魯肽 1.2 mg B

17、ID, 每日兩次; HOMA-B, -細胞功能評價穩(wěn)態(tài)模型； OD, 每日一次; P/IR, 胰島素原：胰島素比值: -細胞壓力測定,Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P),早期使用利拉魯肽可以顯著改善2型糖尿病的細胞功能,治療,利拉魯肽,利拉魯肽,羅格列酮,格列美脲,艾塞那肽,安慰劑,利拉魯肽降低體重可達3.4 kg,LEAD-1 與SU合用,LEAD-2 與MET合用,LEAD-4 與MET + TZD 合用,LEAD-5 與MET + SU 合用,LEAD-3 單藥治療,*,*,*,*,*,*,*,體重變化 (k

18、g),LEAD-6 與MET SU 合用,*,利拉魯肽 vs. 西格列汀 與MET合用,*,*,*,*,*p0.01, *p0.0001 vs. 活性對照藥; p0.01, p0.0001 vs. 安慰劑. 未顯示活性對照藥vs. 安慰劑的結(jié)果。數(shù)據(jù)來自核心試驗。,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet

19、 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita),利拉魯肽減輕體重主要是減少內(nèi)臟脂肪,體重降低的三分之二是脂肪組織的減少（利拉魯肽1.8mg）,數(shù)據(jù)為均數(shù)標準差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:116372,利拉魯肽降低收縮壓可達6.7mmHg,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1);