1、,潘 小 平 廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)科 廣州市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科分會(huì)主任委員 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主任委員,缺血性腦血管病的 治療進(jìn)展,要 點(diǎn),1.卒中危害嚴(yán)重的全球性問(wèn)題 2.腦卒中的治療概況 3.抗血小板治療預(yù)防腦卒中的現(xiàn)狀,沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),WHO/CHINA，1999,(單位：DALYs%),GBD前五位疾病DALY比較:中國(guó),中國(guó)腦血管病的現(xiàn)狀,死亡率 占死亡總數(shù) 腦血管病 137.7/10萬(wàn) 22.3% 心 臟 病 106.6/10萬(wàn) 17.3%,中國(guó)腦血管疾病的流行病學(xué),發(fā)病率、死亡率 地區(qū)差異：北方高于南方 性別差異：男性高于女性 隨年齡增加而上升 出血性和缺血性中風(fēng)(根據(jù)影像結(jié)果

2、統(tǒng)計(jì)) 1988：出血性/缺血性約 30%:70% 1999：出血性/缺血性約 17%:83% 出血性逐年下降、缺血性逐年上升,中風(fēng)明顯影響生活質(zhì)量,1,0,Gage BF et al. JAMA 1995; 274: 18391845 Burstrom K et al. Qual Lif Res 2001; 10: 621635,最佳健康狀態(tài),死亡,輕度中風(fēng) 0.751,哮喘 0.792,腰背痛 0.662,中度/重度中風(fēng) 0.391,再次中風(fēng) 0.121,腦血管病的類型,腦血管病,超過(guò)24小時(shí),24小時(shí)內(nèi)恢復(fù),出血性,缺血性,腦梗塞,TIA,腦表面,破入腦實(shí)質(zhì),腦出血,蛛網(wǎng)膜下腔出血,缺血

3、性腦血管病的分類,短暫性腦缺血發(fā)作（TIA） 缺血性腦卒中TOAST病因分型 動(dòng)脈血栓性腦梗死 栓塞性腦梗死 腔隙性腦梗死 分水嶺腦梗死 少見(jiàn)原因的腦梗死 原因不明腦梗死,什么是動(dòng)脈粥樣血栓形成？,動(dòng)脈粥樣血栓形成的特征是突然（不可預(yù)測(cè)的）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破損（破裂或者侵蝕），導(dǎo)致血小板活化和血栓形成 動(dòng)脈粥樣血栓形成構(gòu)成引起心肌梗死、缺血性腦卒中和血管性死亡事件的病理基礎(chǔ) 動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的危險(xiǎn)性不可預(yù)料，持續(xù)終生,斑塊破裂1,斑塊侵蝕2,1. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771. 2. Arbustini E et al. Heart

4、 1999; 82: 26972.,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,粥樣硬化斑塊,斑塊破潰/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中風(fēng)/TIA,危重的 下肢缺血,臨床無(wú)癥狀,心血管死亡,年齡增長(zhǎng),穩(wěn)定性心絞痛 間歇性跛行,不穩(wěn)定性 心絞痛,ACS,ACS, 急性冠脈綜合征; TIA, 一過(guò)性腦缺血發(fā)作,動(dòng)脈粥樣血栓形成的 主要臨床表現(xiàn),Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.,短暫腦缺血發(fā)作,心絞痛: 穩(wěn)定 不穩(wěn)定,缺血性 腦卒中,心肌梗死,外周動(dòng)脈疾病: 間歇跛行 休息

5、疼痛 壞疽 壞死,腦局部血流障礙、血栓形成,腦缺血及缺血再灌注損傷,自由基生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載 EAA過(guò)度生成、NO的毒性作用,necrosis、apoptosis,腦卒中的治療,120,?？漆t(yī)師參與腦卒中的治療過(guò)程，評(píng)估及篩適合的病人.,3小時(shí)以內(nèi),架橋 內(nèi)膜剝脫,臨床常用的治療方法,動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)血管狹窄、血栓形成,腦梗死,內(nèi)科治療,血管內(nèi)治療,動(dòng)脈溶栓 PTA/PTAS,外科手術(shù),卒中單元 溶栓治療 抗血小板治療 降纖治療? 抗凝治療? 腦保護(hù)劑的應(yīng)用 其他治療手段,缺血性腦血管病的治療,一般治療 營(yíng)養(yǎng)支持 調(diào)控血糖 調(diào)控血壓 脫水治療 呼吸支持 防并發(fā)癥,針對(duì)性治療 溶栓治療 抗血小

6、板治療 抗凝治療 降纖治療 血液稀釋 腦保護(hù) 手術(shù)治療,循證醫(yī)學(xué)顯示對(duì)急性缺血性卒中治療的有效手段,1977年Astrup等阻斷大腦中動(dòng)脈形成腦梗死，發(fā)現(xiàn)當(dāng)rCBF降至15ml/100g/min時(shí)，誘發(fā)電位活動(dòng)消失，但細(xì)胞外K+ 活性無(wú)改變，如能及時(shí)增加rCBF，誘發(fā)電位活動(dòng)可再度出現(xiàn)，因此他們首次提出了缺血半暗區(qū)（Ischemic Penumbra,I P）的概念。,缺血半暗區(qū)的概念,這些細(xì)胞在此期內(nèi)能及時(shí)獲得再灌注，其中的一些細(xì)胞可以獲得修復(fù)，腦損害減少，神經(jīng)功能獲得改善。如果不能在 此期獲得有效的血液供應(yīng)，腦 細(xì)胞就將逐步死亡，隨之大量 的細(xì)胞毒釋放。此時(shí)如果再溶 栓，壞死的腦組織獲得再

7、灌注， 細(xì)胞毒被釋放反而進(jìn)一步造成 腦損害。因此，目前已經(jīng)確認(rèn) 急性缺血性中風(fēng)存在一個(gè) 治療時(shí)間窗。,MRI對(duì)缺血性卒中的診斷價(jià)值明顯優(yōu)于CT已為臨床所肯定，但發(fā)病的超早期(5-6h內(nèi))也往往顯示不出病變，近來(lái)已開(kāi)始應(yīng)用于臨床的功能性磁共振成像則可為缺血性卒中的早期診斷提供幫助。 ,功能性磁共振成像技術(shù),DMRI與PMRI異常信號(hào)之差，認(rèn)為是半影區(qū)，共同部分為不可逆損傷的中心區(qū),DWI:彌散磁共振成像(DMRI) PWI:灌注磁共振成像(PMRI) PWI DWI -溶栓治療 PWI = DWI-不溶栓 PWI DWI-不溶栓,架橋 內(nèi)膜剝脫,臨床常用的治療方法,動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)血管狹窄、血

8、栓形成,腦梗死,內(nèi)科治療,血管內(nèi)治療,動(dòng)脈溶栓 PTA/PTAS,外科手術(shù),卒中單元 溶栓治療 抗血小板治療 降纖治療? 抗凝治療? 腦保護(hù)劑的應(yīng)用 其他治療手段,血小板激活通道,血小板激活,纖維蛋白原,纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),ADP,凝血酶,血小板,抗血小板制劑,血栓素 A2 抑制劑 乙酰水楊酸 (阿司匹林，ASA) 磷酸二酯酶抑制劑 潘生丁 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滯劑 經(jīng)靜脈: abciximab, eptifibatide, tirofiban ADP-受體拮抗劑 氯吡格雷（波立維） 噻氯吡啶（抵克力得）,GP 1b,暴露的內(nèi)皮下膠原,花生四烯酸代謝,花生四烯 酸代謝,TXA2

9、,ADP,腎上腺素,凝血酶, Ca2+,內(nèi)皮細(xì)胞,cAMP,前列環(huán)素,無(wú)活性,配體- 受體,GP IIb/IIIa 受體 (Fig 3),vWF,抵克力得 氯吡格雷,TXA2,TXA2,ADP,腎上腺素,5-羥色胺,PDGF,顆粒 釋放,阿斯匹林,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa 受體拮抗劑,潘生丁,刺激,抑制,GP = glycoprotein; PDGF = platelet derived growth factor; vWF = von Willebrand factor cAMP = cyclic adenosine monophosphate ADP = adenosine di

10、phosphate TXA2 = thromboxane A2,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,作用機(jī)制： 抑制環(huán)氧化酶，使血小板膜蛋白乙?；；ㄉ南┧岵荒鼙缓铣蒚XA2，阻止血小板釋放和聚集。,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,1994年 抗血小板治療協(xié)作組回顧數(shù)據(jù)： 145個(gè)中心， 20000例有動(dòng)脈硬化的高危人群； 結(jié)論： 減少血管事件發(fā)生率27%，降低心血管死亡率18%。 不同劑量（160以下、160-325和500mg）的作用幾乎相同,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,1997年 國(guó)際卒中試驗(yàn)（IST）： 36個(gè)國(guó)家、467所醫(yī)院、19435例急性缺血性卒中病例； 結(jié)

11、果： 肝素-未顯示臨床效益 阿司匹林-死亡率、復(fù)發(fā)率降低,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,1997年 中國(guó)急性卒中試驗(yàn)（CAST）： 27個(gè)省市、413家醫(yī)院、21106例急性缺血性卒中； 起病48小時(shí)內(nèi) 160mg/d， 用藥4周 結(jié)果： 死亡率下降14%，復(fù)發(fā)1.6%vs2.1% 出血性腦卒中略增加，但無(wú)顯著性,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,1998年 愛(ài)丁堡歐洲第七屆卒中年會(huì)： 認(rèn)為急性期使用和二級(jí)預(yù)防療效均肯定 推薦劑量150-300mg/d，（50-325mg/d，F(xiàn)DA)，長(zhǎng)期使用,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,副作用： 惡心、嘔吐 17.5% 消化道出血 2

12、.6% 過(guò)敏 3.4%,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,使用時(shí)注意的問(wèn)題： 療效不與劑量成正比（國(guó)外報(bào)告最小劑量30mg/d) 出血并發(fā)癥與劑量有關(guān) 抵抗（20%患者無(wú)效） 過(guò)敏（3.4%患者） 為什么要改用其他抗血小板藥物？ 口服注意事項(xiàng)：晚上服用？,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,胃病患者能用ASA嗎？ 輕度胃部不適： 餐后或餐時(shí) 腸溶片 一滿杯水 服藥后15-30分鐘不能躺下 減少劑量 不服用醋樣氣味的藥片 不宜飲酒,常用的抗血小板藥物（1） -阿司匹林,何時(shí)改藥？ 不能耐受ASA 服藥期間仍有TIA,常用抗血小板藥物（2） -潘生丁,作用機(jī)制： 抑制磷酸二脂酶、增加前列環(huán)素

13、、減少血小板生成TXA2,常用的抗血小板藥物（2）-潘生丁,1987年 歐洲卒中預(yù)防研究1(ESPS1)： 2500例卒中或TIA患者，阿司匹林990mg +潘生丁 225mg 結(jié)果： 死亡率減少33.5% 復(fù)發(fā)率減少38.1%,常用的抗血小板藥物（2）-潘生丁,1996年 歐洲卒中預(yù)防研究2（ESPS2)： 6602例TIA或卒中患者 結(jié)果： 阿司匹林25mg bid，卒中減少18%，出血8.2% 潘生丁200mg bid，卒中減少16%，出血4.7% 阿司匹林25mg+200mg bid，卒中減少37%，出血8.7% 安慰劑，出血4.5%,常用的抗血小板藥物（2）-潘生丁,推薦劑量： 20

14、0-250mg/d，分2-3次服 常見(jiàn)副作用：頭痛、惡心、眩暈、顏面潮紅 尚未公認(rèn)為一線的抗血小板治療,常用的抗血小板藥物（3） -噻氯匹定（抵克力得）,作用機(jī)制： 對(duì)血小板聚集的各個(gè)階段均有抑制作用： 抑制內(nèi)源性和外源性的ADP誘導(dǎo)的兩相血小板聚集 減少TXA2的合成 穩(wěn)定血小板膜 刺激腺苷酸環(huán)化酶，使CAMP增多,常用的抗血小板藥物（3） -噻氯匹定（抵克力得）,推薦劑量： 歐美 250mg bid 國(guó)內(nèi) 250mg qd 使用時(shí)注意： 頭3月，每2周查血常規(guī)一次 出血性疾病、血小板減少、白細(xì)胞減少者禁用,常用的抗血小板藥物（3）-噻氯匹定（抵克力得）,適用于阿司匹林不耐受者、阿司匹林抵抗

15、或無(wú)效者（FDA) 不推薦與其他抗血小板藥合用,常用的抗血小板藥物（4）-氯吡格雷（波立維）,氯吡格雷（clopidogrel,商品名Plavix，波立維），新型ADP受體拮抗劑 化學(xué)結(jié)構(gòu)與抵克立得相近，但活性更高,常用的抗血小板藥物（4）-氯吡格雷（波立維）,1996年 波立維與阿司匹林治療缺血性血管病的療效比較研究（CAPRIE）： 384個(gè)研究中心、19185例局限性腦缺血、心肌梗塞、間歇性跛行患者 波立維75mg/d 阿司匹林325mg/d 隨訪1-3年，平均1.9年 結(jié)果： 波立維減少血管性死亡危險(xiǎn)率33% 阿司匹林減少血管性死亡危險(xiǎn)率25% 兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相似,常用的抗血小板藥

16、物（4） -氯吡格雷（波立維）,2001年 波立維預(yù)防不穩(wěn)定性心絞痛的缺血事件再發(fā)試驗(yàn)（CURE） 28個(gè)國(guó)家、508個(gè)研究中心、12564例不穩(wěn)定性心絞痛或無(wú)Q的心肌梗塞病人 阿司匹林75-325mg/d 氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d 癥狀出現(xiàn)后24小時(shí)內(nèi)使用，持續(xù)3-12月，平均9個(gè)月,常用的抗血小板藥物（4）-氯吡格雷（波立維）,CURE結(jié)果： 血管事件死亡危險(xiǎn)性：阿司匹林11.47%，阿司匹林+波立維9.28%（p=0.00005) 心肌梗塞發(fā)生率：阿司匹林6.68%，阿司匹林+波立維5.19%（p=0.001) 腦卒中發(fā)生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立維1

17、.2%（p=0.00005) 大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立維3.6%（p=0.003) 小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立維15.3%（p0.001) 致命性出血（包括顱內(nèi)出血）并不增加,腦缺血事件病人在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用波立維與單用波立維比較- MATCH試驗(yàn),MANAGEMENT OF ATHEROTHROMBOSIS WITH CLOPIDOGREL IN HIGH-RISK PATIENTS WITH RECENT TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK OR ISCHEMIC STROKE,研究對(duì)象,時(shí)間：2000年2月-2002年4月 28個(gè)國(guó)家50

18、7個(gè)中心 7599例病人,MATCH試驗(yàn): 研究目的,目的 評(píng)價(jià)在氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上，在有近期*短暫腦缺血發(fā)作（TIA）或缺血性中風(fēng)（IS）的高危病例， ASA 75 mg 與安慰劑相比，降低缺血性事件（腦血管和心血管）的長(zhǎng)期（18個(gè)月）有效性 評(píng)價(jià)在氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期（18個(gè)月）給予ASA 75 mg 與安慰劑相比的安全性,*隨機(jī)分組3個(gè)月內(nèi),MATCH試驗(yàn): 研究終點(diǎn) (I),主要終點(diǎn) 綜合有效性終點(diǎn)，包括首次出現(xiàn): 心肌梗塞 (MI) 缺血性中風(fēng) (IS) 血管性死亡 (VD) 因急性缺血性事件再住院 (因TIA、心絞痛或周圍動(dòng)脈疾病惡化再住院),MATCH試驗(yàn): 研究終點(diǎn) (

19、I),次要終點(diǎn) 首次出現(xiàn)下列各項(xiàng)之一，或在隨訪的18月中再次出現(xiàn)這些事件: VD, MI 或 IS; 任何中風(fēng); 任何死亡; 非致命性 MI, 非致命性 IS, 或因急性缺血性事件再住院 (綜合),MATCH試驗(yàn): 研究終點(diǎn)(II),安全性 根據(jù)下列副反應(yīng)評(píng)價(jià)了長(zhǎng)期安全性: 危及生命并嚴(yán)重的出血事件 所有出血事件 任何不良事件 身體各系統(tǒng)的不良事件 特殊不良事件，如皮疹/蕁麻疹、紫癜、腹瀉、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥,MATCH 設(shè)計(jì),R = 隨機(jī) *短暫腦缺血發(fā)作 缺血性腦卒中 先前缺血性腦卒中, 先前心肌梗死,心絞痛, 有癥狀的外周動(dòng)脈疾病或者糖尿病,入選標(biāo)準(zhǔn),符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)的病人可入組

20、MATCH研究:,至少有下列一項(xiàng)危險(xiǎn)因素 缺血性卒中史* 心肌梗塞史* 心絞痛史* 確診 PAD 糖尿病,加,* 過(guò)去3年內(nèi),終點(diǎn)事件及質(zhì)量跟蹤,主要終點(diǎn) 心肌梗死 (MI) 缺血性中風(fēng) (IS) 血管性死亡 (VD) 因急性缺血性事件再住院 （因TIA、心絞痛或周圍動(dòng)脈疾病惡化再住院） 隨機(jī)- 意向治療 (療效) 7599 名病人 隨機(jī)治療 (安全性) 7540 名病人 (59 未治療) 平均治療時(shí)間 : 15 個(gè)月 隨訪 完成18個(gè)月隨訪或死亡: 7276 名 (96%) 失訪而無(wú)具體信息: 13 名病人,結(jié) 論,MATCH試驗(yàn)顯示，對(duì)特定高腦血管病危險(xiǎn)的人群，當(dāng)使用氯吡格雷和標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，

21、增添ASA不能現(xiàn)實(shí)其累加作用（效果/風(fēng)險(xiǎn)比值） MATCH顯示在特定腦血管病高危人群中，ASA對(duì)減少血管事件無(wú)有利作用。 無(wú)論基線特征如何，對(duì)所有主要終點(diǎn)結(jié)局一致。 ASA導(dǎo)致更多的指明事件，主要是GI和顱內(nèi)出血。,MATCH 研究結(jié)果的可能解釋？,非常特殊的人群 這組高風(fēng)險(xiǎn)卒中病人的異質(zhì)性（可能卒中并不僅僅是 動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性來(lái)源） 抗血小板藥物在高風(fēng)險(xiǎn)腦血管病人中的療效 單用波立維可能在這組高風(fēng)險(xiǎn)人群中即可達(dá)到抗血小 板治療的最大療效 MATCH 研究同以前其他研究的結(jié)果一致，即提示阿司 匹林對(duì)特定的高危人群如卒中或糖尿病病人的療效比 它在廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成人群中的療效要差 阿司匹林導(dǎo)致胃腸道出血的危險(xiǎn)可能被低估,聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林，并未給高危腦血管病患者病人帶來(lái)額外的臨床益處,MATCH