1、分子靶向藥物在肝癌治療中的應(yīng)用，大連六院介入科李本科，內(nèi)容提要，一，分子靶向藥物概要二，索拉尼在肝癌內(nèi)科治療中的應(yīng)用三，TACE聯(lián)合索拉尼治療肝細(xì)胞癌，BCLC分期是臨床上最常用的分期系統(tǒng)，F(xiàn)orner A、etal。 30:61-74. EASL、et al.J Hepatol. 2012 Apr 56(4):908-43. Bruix J、et al.2011。 53 (3) :1020-2 .版本c，et al.Ann Oncol. 2012。 23 Suppl 7:vii41-8 .一、分子靶向藥物的概要、靶向治療是什么？ 對于細(xì)胞分子水平上明確的致癌部位(該部位可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的蛋

2、白質(zhì)分子，也可以是基因片斷)，需要修訂相應(yīng)的治療用藥，藥物進(jìn)入體內(nèi)后特異性地與這些致癌部位結(jié)合作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，不影響腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞， 分子靶向治療也稱為“生物導(dǎo)彈”，藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。 傳統(tǒng)化療的缺點是腫瘤細(xì)胞對非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥性提高不明顯，對某些腫瘤的治療力量從心毒副反應(yīng)來看不明顯，1、2、3、4、選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的治療效果，對腫瘤相關(guān)分子靶向的特異性作用， 利用耐藥細(xì)胞化療的非選擇性殺傷作用，殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細(xì)胞，去除對化療藥物不敏感或不耐藥細(xì)胞中微小殘留病灶的理

3、想靶向抗腫瘤藥物與靶向分子高特異性結(jié)合， 與靶分子結(jié)合時高親和分子量小的靶分子易在腫瘤組織內(nèi)透明地呈現(xiàn)穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，最大限度地避免了有利于延長藥物體內(nèi)半衰期和治療對象生物同源性的宿主異種蛋白反應(yīng)，具有生物相關(guān)性，在重要器官和組織中無明顯表達(dá)， 惡性表型是非常重要的大分子，臨床標(biāo)本可反復(fù)檢查，與臨床結(jié)果有明顯相關(guān)性，1、2、3、4、5，是理想的腫瘤靶目前世界上首次應(yīng)用于臨床的多靶點靶治療用藥的作用機(jī)制：絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1和VEGFR 一種抑制Flt-3等多種受體酪氨酸激酶的多重激酶抑制劑，(1)抑制1)raf/(通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)

4、胞生長。 治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 治療不能手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 臨床適應(yīng)證、用法用量、推薦劑量：建議服用索拉尼每次0.4 g，每日2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 治療時間：患者臨床上無益或無法承受的毒性反應(yīng)索拉尼最高劑量為0.8 g，每天2次，該劑量觀察到的主要副作用為拉肚子和皮膚毒性副反應(yīng)。藥物注意事項、高脂飲食能降低索拉尼的生物利用率29%。 告知患者空腹服藥是最好的。 患者如果忘記服藥，下次服藥時也沒有必要增加劑量。 手足綜合征和皮疹是服用索拉尼最常見的副作用，多為1至2級，在服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。 索拉尼主要被肝臟去除，在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量增加。二、索拉非尼在

5、肝癌標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療中的地位、基礎(chǔ)性疾病治療分子靶向治療系統(tǒng)化療中醫(yī)藥治療其他治療、HCC治療困難的重要原因：同一臟器同時存在性質(zhì)完全不同的兩種疾病中國HCC患者大多有乙肝和肝硬化的背景，在確診時到達(dá)晚期，手術(shù)、 由于不能溶解或TACE治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率長期存活率低，系統(tǒng)治療、肝癌、資料來源于2008-2009年我國肝癌特點與治療現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果，有肝病78%、肝病22%、基礎(chǔ)性疾病治療，在選擇HCC治療方法時，選擇基礎(chǔ)肝病(慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能的治療在進(jìn)行手術(shù)切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放療及系統(tǒng)治療(分子靶向藥物治療和化療)時，應(yīng)注意病毒量的檢測和監(jiān)測，在預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物

6、的同時， 肝切除術(shù)后提倡規(guī)范抗病毒治療肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因突變、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)的多個重要環(huán)節(jié)是進(jìn)行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶向分子靶向藥物治療對HCC腫瘤增生的調(diào)控、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防和延遲及患者索拉尼是一種多靶多激酶抑制劑，通過以下方法使用抗HCC:VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管，阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，雙重抑制，抑制多靶阻斷的抗HCC作用， 許多國際多中心期臨床研究證實，索拉尼延緩HCC進(jìn)展的不同地區(qū)、不同基線水平和不同預(yù)后因素均有臨床效益，療效已經(jīng)得到歐洲EMEA、美國FDA和中國SFDA

7、等的批準(zhǔn)，手術(shù)切除和肝功能狀況良好、分期快、早期給藥效益更大的索拉尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合使患者獲益更大，分子靶向治療索拉尼在HCC治療中的地位、系統(tǒng)化療始于20世紀(jì)50年代， 從系統(tǒng)化療開始用于肝癌治療的許多傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物單劑的有效率較低(一般為10% )個別研究表明，包括ADM在內(nèi)的系統(tǒng)化療可能延長晚期HCC患者的總生存時間，但重現(xiàn)性差，毒性副反應(yīng)明顯，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用和療效， 系統(tǒng)化療、亞砷酸注射液三氧化二砷(As2O3，)國內(nèi)多中心合作臨床研究結(jié)果表明，亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定緩解治療作用的亞砷酸注射液已經(jīng)得到SFDA批準(zhǔn)增加晚期肝癌的適應(yīng)證，首次經(jīng)多中心臨床研究

8、認(rèn)可有效治療肝癌可能延長生存期，作為肝癌治療的重要輔助手段，中國藥政部門已批準(zhǔn)將部分現(xiàn)代中藥制劑用于肝癌治療，如抗癌平、康拉迪、紫羅蘭、蟾蜍和有力注射液及其口服劑型等在臨床上得到廣泛應(yīng)用，積累了許多經(jīng)驗，雖然有一定療效，但早期其他生物治療、生物治療能改善肝癌患者的生活質(zhì)量，提高抗腫瘤效果，術(shù)后適當(dāng)應(yīng)用降低復(fù)發(fā)率胸腺肽1能增強機(jī)體免疫功能，輔助抗病毒和具有抗腫瘤作用的乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后， 長期以干擾素及其長期制劑作為輔助治療可延緩復(fù)發(fā)、降低復(fù)發(fā)率的乙肝和/或具有c型病毒性肝炎背景的HCC，尤其對病毒量(HBV DNA/HCV RNA )及肝炎活動的抗腫瘤藥物治療(TACE、分子

9、靶向治療和化療等病毒復(fù)制活動和肝炎活動多損害患者肝功能，明顯影響抗腫瘤治療的實施和效果，如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制活動，應(yīng)及時積極進(jìn)行抗病毒治療，選用核苷類似物、干擾素及其長期制劑和胸腺肽1等采用多學(xué)科綜合治療模式制定最佳個性化治療方案，規(guī)劃、合理選擇外科手術(shù)、肝動脈介入治療、系統(tǒng)治療(分子靶向治療、化療)等多種手段，提高綜合治療效果，基于肝癌分子分類的個性化治療可能是未來發(fā)展的重要方向。 TACE應(yīng)用程序的頻率太陽能給藥的時機(jī)是？ TACE是中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療，F(xiàn)orner A，et al. Semin Liver Dis .2010。 30:61-74. EASL、et al.J Hepat

10、ol. 2012 Apr 56(4):908-43 .存活率20%中位存活期20月，索拉尼是晚期HCC患者生存延長的唯一標(biāo)準(zhǔn)治療，SHARP研究1、Oriental研究2、索拉尼顯著延長了總生存時間(OS ) 3593360378-90.2.cc 10:25-34 .TACE聯(lián)合索拉尼治療中晚期HCC。結(jié)合得好嗎？ 聯(lián)合治療均證明中晚期HCC療效顯著，TACE聯(lián)合索拉尼治療中晚期HCC期研究，1.2012 gastrointestinalcancerssymposium.2.start中期結(jié)果(數(shù)據(jù)至2010-12 ) . 中晚期HCC為TACE聯(lián)合索拉尼治療、Forner A、et al.

11、Semin Liver Dis.2010； 30:61-74 .TACE聯(lián)合索拉尼獲利者，滿足以下所有條件： BCLC分期b或c期Child-Pugh分級a或b級ECOG評分0-1分鐘，介入治療的頻率隨訪結(jié)果治療頻率應(yīng)盡可能延長頭幾次治療時可以提高密度，然后腫瘤不發(fā)展延長治療頻率，保證肝功能恢復(fù)。 在治療頻率期，可以利用磁共振成像(MRI )動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的生存狀況，決定是否需要再次進(jìn)行介入治療。 原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療的專家共識. 2009 .介入治療頻率-專家建議space : eligibleptsundergoingtacewithdoxorubicin-elutingbeads (加載with 150 mg doxorubicicin are randomized 133601 tosor 400 mgbidormatchingplorallyonacontinuousbasis .SPACE，現(xiàn)在的聯(lián)合治療研究中太拉尼給藥的時機(jī)，South Korea study。 343360205-13.2.erhardtaetal.presented at : ascoannualmeeting june3-7、2011； Chicago，il.3.http:/關(guān)鍵事項