1、賀維力核心臨床研究數(shù)據(jù)更新,ADV 438 5年結(jié)果,GSK International Dr. Jon Dixon,肝活檢 (4年賀維力研究組的肝臟組織學(xué)基線),肝活檢,肝活檢 (4年賀維理研究組的第一年肝臟組織學(xué)結(jié)果),肝活檢,* 賀維力10 mg/日組的患者在48周時(shí)按2:1的比例重新隨機(jī)分組 * 患者轉(zhuǎn)入普通開放標(biāo)簽研究 可選的肝組織活檢,0,48周,96周,144周,賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝患者: 240 周,肝活檢,240周,Hadziyannis et al. AASLD 2005,賀維力治療 達(dá)5年,賀維力治療 達(dá)4年,基線特征,基線特征: 組織學(xué),患者 (%),Had

2、zyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005,賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝4年研究結(jié)果HBV DNA 1000拷貝/mL和ALT正?；?Kaplan Meier方法評(píng)估),N= 79 79 70 69,賀維力: HBeAg陰性慢性乙肝5年研究結(jié)果(患者脫落等于治療失敗),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷貝/mL,ALT 正?；?治療時(shí)間 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL

3、 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝96周Knodell評(píng)分的改變,Knodell 評(píng)分改變,48周,48周,48周,-5,-4,-3,-2,-1,0,+1,+2,0%,96周,96周,96周,安慰劑 賀維力,賀維力賀維力,賀維力 安慰劑,N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8,Hadziyannis SJ et al, NEJM 2005,賀維力：治療4年組和5年組與基線相比的組織學(xué)應(yīng)答,Hadziyannis

4、 et al. AASLD 2005,改善,無改變,進(jìn)展,4年 (n = 22),肝纖維化,肝臟壞死炎癥,5年 (n = 24),患者 (%),賀維力治療4年和5年Knodell壞死炎癥評(píng)分較基線下降中位數(shù)分別為4.5分和5分; Ishak纖維化評(píng)分中位數(shù)改變兩組均下降了1分.,4年 (n = 22),5年 (n = 24),治療5年時(shí)超過50%的患者出現(xiàn)橋接纖維化和肝硬化的改善,賀維力：治療4年組和5年組的Ishak纖維化評(píng)分,Hadziyannis et al. AASLD 2005,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,賀維力治療年數(shù),Ishak纖維化評(píng)分下降 1分的患者比

5、例,患者 (%),17/24 (71%),P = .005*,12/22 (55%),*對(duì)治療5年組的時(shí)間趨勢用Cochran-Armitage精確測試 1例患者同時(shí)接受拉米夫定治療.,賀維力治療HBeAg陰性慢性乙肝5年的安全性,22 例（18%）患者發(fā)生與賀維力無關(guān)的嚴(yán)重不良事件 治療到第5年時(shí)，確認(rèn)1例患者血磷 2.0mg/dL ，4 例患者出現(xiàn)血清肌酐較基線升高 0.5mg/dL,阿德福韋酯和拉米夫定的基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率,拉米夫定,阿德福韋酯,2%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,變異率 (%),治療年數(shù),24%,42%,53%,70%,11%,18%,0%,1.

6、 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004,29%,5,70%,治療48周后, 30%的患者病毒載量 1000 拷貝/mL,30% HBV DNA 3 log10,70% HBV DNA 3 log10,根據(jù)治療1年時(shí) HBVDNA水平預(yù)測第3年對(duì)阿德福韋酯的敏感性,2

7、4 (70.6%) 對(duì)阿德福韋酯敏感,10 (29.4%) 第144周時(shí)發(fā)生耐藥,4 (5.0%) 第144周時(shí)發(fā)生耐藥,76 (95.0%) 對(duì)阿德福韋酯敏感,30% HBV DNA 3 log10,70% HBV DNA 3 log10,在這30%（34位）患者中, 10位(29%) 在144周時(shí)發(fā)生了賀維力耐藥,阿德福韋酯治療發(fā)生耐藥的預(yù)測因素,Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36.,賀維力：HBeAg陰性慢性乙肝治療5年的應(yīng)答,Hadziyannis et al AASLD 2005,結(jié) 論,HBeAg陰性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治療中肝

8、臟纖維化獲得持續(xù)改善 賀維力長期治療可獲得: ALT持續(xù)正?；?HBV DNA持久抑制 耐受性良好 賀維力治療5年的累計(jì)耐藥發(fā)生率為29%,賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAg陰性慢性乙肝,64 例HBeAg陰性, 拉米夫定耐藥的慢乙肝患者 加用賀維力3個(gè)月,44例繼續(xù)聯(lián)合治療,20例停用拉米夫定，賀維力治療繼續(xù),Manolakopoulos et al AASLD 2005,賀維力治療拉米夫定耐藥HBeAg陰性慢性乙肝,3.17,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,Manolakopoulos et al AASLD 2005,6m,12m,24m,HBV DNA 下降的中位數(shù) (

9、log copies/ml),拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者發(fā)生阿德福韋酯耐藥,基線 拉米夫定耐藥的50位韓國患者 47例證實(shí)YMDD變異 3例rtA181T變異 48周 9/47 (19%) 發(fā)生對(duì)阿德福韋酯耐藥 1 A181V 2 A181T 3 N236T 1 A181V + N236T 2 A181T + N236T,Lee et al AASLD 2005,拉米夫定耐藥患者發(fā)生對(duì)阿德福韋酯的耐藥,8例對(duì)拉米夫定耐藥的男性患者改用阿德福韋酯治療單藥治療 (4例直接換藥, 3例先聯(lián)合治療1個(gè)月, 1例先聯(lián)合治療7個(gè)月)，其后發(fā)生阿德福韋酯耐藥: N236T (n=2), A181V (n=5

10、), A181T (n=1) 出現(xiàn)阿德福韋酯耐藥的時(shí)間為13-19個(gè)月，1例患者在第41個(gè)月發(fā)生耐藥 (先聯(lián)合治療了7個(gè)月) HBV DNA 升高5 log10 copies/mL 2例患者發(fā)生肝功能失代償，1例患者死亡 用恩替卡韋 (n=2)，替諾福韋(n=2), 拉米夫定(n=2), 替諾福韋+拉米夫定(n=1), 不治療(n=1)處理阿德福韋酯耐藥 3例患者HBV DNA下降3 log10 copies/mL,Fung et al J Hepatol 2005,治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益,患者 年齡50歲，慢性乙肝相關(guān)的肝硬化或失代償性肝硬化，病毒活躍復(fù)制的假想病人隊(duì)列 治療 被考慮

11、的4種策略: 不干預(yù) 拉米夫定單藥治療 阿德福韋酯單藥治療 拉米夫定治療出現(xiàn)耐藥后轉(zhuǎn)為阿德福韋酯治療 恩替卡韋作為二線敏感分析,Kanwal F et al, AASLD 2005,治療乙肝相關(guān)性肝硬化的成本效益,月治療費(fèi)用: 拉米夫定 $158 阿德福韋酯 $528 恩替卡韋 $720 阿德福韋酯較不采取治療在每個(gè)生命調(diào)整質(zhì)量年多花費(fèi)$20,011 首先采用拉米夫定治療，變異后改用阿德福韋酯治療較直接采用阿德福韋酯治療在每個(gè)生命調(diào)整質(zhì)量年多花費(fèi)$107,165 由于治療費(fèi)用增加22%，恩替卡韋顯示治療回報(bào)的下降,Kanwal F et al, AASLD 2005,HBeAg陰性慢性乙肝患者

12、接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比,方法 使用公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和西班牙公共衛(wèi)生系統(tǒng)建立一套決策分析模型 直接衛(wèi)生成本包括 (美元) 藥物獲取, 受訪者, 檢測病毒學(xué)應(yīng)答的診斷或?qū)嶒?yàn)室檢查以及HBV的藥物耐藥性,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比,Buti et al, AASLD 2005,HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯和拉米夫定3年治療的成本效益比,阿德福韋酯治療3年的治療成本比拉米夫定高2.2倍 采用阿德福韋酯治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答比拉米夫定高2.5倍 因此，每位采用阿德福韋酯治療的患者

13、獲得病毒學(xué)應(yīng)答的治療成本低于拉米夫定,Buti et al, AASLD 2005,ADF 30001 Study第二年臨床研究總結(jié)報(bào)告研究題目：阿德福韋酯片(ADV)治療中國HBeAg陽性慢性乙肝病人 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II/III期及延長期臨床研究,上海市仁濟(jì)醫(yī)院 上海市消化疾病研究所 曾民德 教授,研究設(shè)計(jì),療效評(píng)估指標(biāo),HBVDNA 104周與基線相比血清HBVDNA水平下降的對(duì)數(shù)值 104周時(shí)血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)（300拷貝/毫升）的病人比例 104周時(shí)與基線相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定義為HBVDNA水平下降到105拷貝/ml或下降2log10，羅氏

14、COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低檢測限300拷貝/毫升） ALT 104周時(shí)相對(duì)于基線的ALT正?；壤?HBeAg/ HBeAb 104周時(shí)HBeAg消失的病人比例 104周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換（兩因素/三因素）病人比例 從基線到104周期間，發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人比例,受試者人數(shù),第一年入組病例數(shù) 480 第一年完成研究病例數(shù) 474/480(98.7%) 6例病人退出研究 第二年完成研究病例數(shù) 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出 ，13例 自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周隨訪），2例失訪。,

15、療效結(jié)果-HBV DNA水平,-0.2log10,-4.5log10,-5.0log10,-5.0log10,-4.7log10,-5.3log10,療效結(jié)果-HBV DNA轉(zhuǎn)陰率,1%,28%,30%,45%,42%,41%,療效結(jié)果-HBV DNA有效抑制病人比例,94%,91%,89%,療效結(jié)果-ALT正?；壤?79%,69%,21%,78%,76%,71%,療效結(jié)果-HBeAg消失,療效結(jié)果-血清轉(zhuǎn)換（二因素）,療效結(jié)果-血清轉(zhuǎn)換（三因素）,療效結(jié)果-持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換,在第二年的研究中，共有50例患者發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換，其中PAA組，AAA組和AAP組分別有14%(17

16、/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)。,* 持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為患者在連續(xù)3次的隨訪中均出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(定義為HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)和HBVDNA105拷貝數(shù)/mL)，每次隨訪至少間隔3個(gè)月，即HBeAg血清轉(zhuǎn)換持續(xù)6個(gè)月以上。發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者將停止服用ADV，但繼續(xù)在研究中進(jìn)行無藥隨訪。,安全性結(jié)果 52-104周期間藥物相關(guān)不良事件（實(shí)際治療人群）,*1 均為同一患者, 編號(hào)442,安全性結(jié)果 52-104周所有嚴(yán)重不良事件列表（實(shí)際治療人群）,*該病例發(fā)現(xiàn)胃癌后退出，隨訪中死亡 #該病例繼續(xù)隨訪中,安全性結(jié)果-退出與妊娠,0.

17、4%（2/474）病人由于不良事件退出研究 PAA組1例病人因胃癌退出。 AAA組1例病人因乙肝加重退出。 在52-104周研究期間共2例病人報(bào)告妊娠 420號(hào)病人接受人工流產(chǎn)，繼續(xù)留在研究中。 258號(hào)病人退出研究，剖宮產(chǎn)下健康嬰兒。,安全性結(jié)果-實(shí)驗(yàn)室異常,第二年研究中最常見的具有3/4級(jí)毒性的實(shí)驗(yàn)室異常是ALT異常，各組總的發(fā)生率為8.2%（39/474）。 3級(jí)和4級(jí)毒性的ALT異常在各治療組中總計(jì)發(fā)生率分別為6%（27/474）和3%（12/474）。 第二年研究中，3/4級(jí)毒性的ALT異常在PAA、AAA、AAP組中發(fā)生率分別為4%（5/119）、4%（9/236）和21%（25/

18、119） AAP組具有3/4級(jí)毒性的ALT異常較其它兩組高，但其中84%（21/25）發(fā)生在第56周，19例患者在下一次訪視（68周）時(shí)ALT恢復(fù)正常。,安全性結(jié)果實(shí)驗(yàn)室異常 -第二年研究期間血清肌酐和血磷水平變化情況(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 按基線有無YMDD變異分析 -與基線相比各治療組52-104周log10 HBV DNA降低情況(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 按基線有無YMDD變異分析 -各治療組52-104周達(dá)到HBV DNA有效抑制的病人比例(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 按基線有無YMDD變異分析-各治療組基線ALT升高人群52-104周ALT正常化比率(實(shí)際

19、治療人群),病毒基因分析結(jié)果 按基線有無YMDD變異分析-各治療組52-104周達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換(2因素)的病人比例(實(shí)際治療人群),病毒基因分析結(jié)果 ADV耐藥相關(guān)變異,0-52周治療期間發(fā)生HBV DNA水平較治療最低水平增高1 log10 的45例病人的104周的血清作基因分析 52-104周共有141例病人在ADV治療期間發(fā)生HBV DNA水平較治療最低水平增高1 log10，對(duì)他們104周的血清作基因分析 共有149例病人做測序分析（37例病人在第一年和第二年均發(fā)生上述情況） 分析發(fā)現(xiàn)： 52周時(shí)未發(fā)現(xiàn)ADV相關(guān)基因耐藥變異 104周時(shí)N236T位點(diǎn)的突變3例（病人153、43

20、0和481），A181V位點(diǎn)的突變3例（病人159，58和110）。該6例均發(fā)生在AAA組，ADV突變發(fā)生率為1.3%(6/480)。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組患者與基線相比HBVDNA水平對(duì)數(shù)值降低中位數(shù)分別為-5.3、 -5.0和-4.7 log10拷貝/毫升， 與52周相比，104周HBV DNA水平繼續(xù)降低 第52周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組與基線相比HBVDNA水平對(duì)數(shù)值降低的中位數(shù)分別為-5.0和-4.5和-0.2 log10拷貝/毫升。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組分別仍有94、91和89的患者HB

21、VDNA得到有效抑制。 第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為45、42和41，與52周相比，104周HBVDNA轉(zhuǎn)陰率繼續(xù)上升 第52周時(shí)，PAA組和AAA組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為30、28和1。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組ALT正?；壤謩e為76、78和71，與52周相比，104周ALT正?；壤^續(xù)上升 第52周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組ALT正常化比例分別為69、79和 21。 第104周時(shí)，PAA組、AAA組和AAP組ALT中位數(shù)水平均為0.6xULN，仍保持在低于1xULN 第52周時(shí)，PAA組、AAA組和

22、AAP組ALT中位數(shù)水平分別為0.7xULN、0.6xULN和3.0 xULN。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,第104周時(shí)PAA、AAA和AAP組HBeAg轉(zhuǎn)陰率，分別為30、19和28，較52周繼續(xù)升高 第52周時(shí)PAA、AAA和AAP組HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為20、13和9。 第104周時(shí)PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（兩因素），分別為23、15和20，較52周繼續(xù)升高 第52周時(shí)，PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（兩因素）分別為18、8和7。 第104周時(shí)PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（三因素），分別為22、15和20，較52周繼續(xù)升高 第52周時(shí)，PAA、AAA和AAP組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（三因素）分別為17、8和5。,討論與結(jié)論-療效結(jié)果,在第二年的研究中，PAA組，AAA組 和AAP組分別有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)的患者發(fā)生持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換。 另外，AAP組患者在52104周期間重新接受ADV治療后，能再獲病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)療效，第104周