1、2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理,1,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病在IDF所屬國(guó)家中 2000年患病率的分布,Diabetes, Atlas 2000,2,學(xué)習(xí)交流PPT,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,患者人數(shù)（億）,糖尿病流行情況（全球）,WHO 2001,3,學(xué)習(xí)交流PPT,糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯,WHO 2001,4,學(xué)習(xí)交流PPT,60歲老年男性糖尿病患病率,5,學(xué)習(xí)交流PPT,60歲老年女性糖尿病患病率,6,學(xué)習(xí)交流PPT,美國(guó)肥胖情況 (BMI30) 1960-2000 (男性),Flega

2、l 282:16, 2001;286:10.,No Data 10% 10%-14% 15-19% 20%,9,學(xué)習(xí)交流PPT,美國(guó)糖尿病情況,10,學(xué)習(xí)交流PPT,糖尿病流行情況（中國(guó)）,0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,1980年,1994年,1996年,患病率（%),現(xiàn)有糖尿病患者3千萬(wàn)，IGT約34千萬(wàn) 這其中，超過(guò)95以上的患者為2型糖尿病,11,學(xué)習(xí)交流PPT,中國(guó)糖尿病三次全國(guó)性調(diào)查,時(shí)間 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67(1.00) - 1994 2.51(3.75) 3.20 1996 3.21(4.7

3、9) 4.72 15年上升約45倍 現(xiàn)在有糖尿病患者人數(shù)約3千萬(wàn)左右,12,學(xué)習(xí)交流PPT,Diabcare-Asia糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查（亞洲區(qū)1998, 2001 9.1 7.9mmol/L)，但是總體上 72%患者的血糖、至少40%患者的血脂、81%患者的血壓沒(méi)有達(dá)到推薦的控制標(biāo)準(zhǔn) 專科醫(yī)師治療的患者比(1998 57% 13:161-166 2型糖尿病2染色體12q 在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降 Nature Genetics 1996; 14:90-6,34,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病易感基因位點(diǎn),染色體人群方

4、法 1q美國(guó)猶他州白人ASP 2q(+15)墨西哥美洲人 ASP 10q墨西哥美洲人QTL (發(fā)病時(shí)年齡) 11q匹瑪印地安人 ASP 12q芬蘭白人 QTL (胰島素水平較低) 20q芬蘭白人 ASP ,35,學(xué)習(xí)交流PPT,糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因 (70%),未知的1型糖尿病 基因 (15%),未知的 LADA 基因 (10%),MODY (4%),胰島素受體基因 (1%),MIDD (1%),Wolfram (1%),36,學(xué)習(xí)交流PPT,候選基因的突變或表達(dá)異常,胰島素抵抗 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT-2及GLUT-4的數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致肝胰島素抵抗，及周?chē)M織的胰島素抵

5、抗 胰島素受體：編碼胰島素受體亞基和亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造 成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗,37,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病的致病基因分類(lèi),宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩,2型 糖尿病,2型糖尿病 的單基因亞組,2型糖尿病 的寡/多基因亞組,38,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病基因研究所面臨的問(wèn)題,由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性 1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因與環(huán)境因素的交互作用 復(fù)雜的病理生理 較晚的發(fā)病 引起患者較早的死亡 診斷較為困難,39,學(xué)習(xí)交流PPT,發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望,根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)行診斷分類(lèi) 臨床前期的危險(xiǎn)因素評(píng)估，

6、對(duì)疾病進(jìn)行初級(jí)預(yù)防 研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性 開(kāi)發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用 基因治療,40,學(xué)習(xí)交流PPT,環(huán)境因素,肥胖 熱量攝入過(guò)多 體力活動(dòng)不足 吸煙 衰老 ,41,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（1） 胰島素(效應(yīng))抵抗,機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性、反應(yīng)性,42,學(xué)習(xí)交流PPT,胰島素抵抗 隱藏的危險(xiǎn),2型糖尿病,高胰島素血癥 IGT 血脂異常高血壓凝血異常,IGT = impaired glucose tolerance,43,學(xué)習(xí)交流PPT,組織器官水平的

7、IR,骨骼肌 脂肪 肝臟 血管內(nèi)皮,糖利用 脂肪/生酮 糖異生糖分解 NO，CT,44,學(xué)習(xí)交流PPT,受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素,亞細(xì)胞及分子水平的IR,45,學(xué)習(xí)交流PPT,胰島素受體后抵抗,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件的效能,生物作用,46,學(xué)習(xí)交流PPT,代謝綜合征,又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙 包括一組導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的癥候群 基因背景的異質(zhì)性表型表達(dá)不一致,47,學(xué)習(xí)交流PPT,_,WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn) 胰島素抵抗 或 糖尿病 / IGT / IFG 其他項(xiàng)目 1)血壓 140/90 2)血脂異常 3)中心

8、肥胖 4)微量白蛋白尿 (2個(gè)或以上),ATPIII 1)腹型肥胖 2)高甘油三酯 3)低HDL膽固醇l 4)血壓 130/85 5)空腹血糖升高 (3或更多),EGIR 主要標(biāo)準(zhǔn) 胰島素抵抗 其他項(xiàng)目 1)高血糖 2) 血壓 140/90 3)血脂異常 4)中心肥胖 (2個(gè)或更多),代謝綜合征不同的定義,48,學(xué)習(xí)交流PPT,胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響,49,學(xué)習(xí)交流PPT,胰島素敏感性評(píng)估,實(shí)踐中判定胰島素抵抗較困難 機(jī)體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感程度（IR） 胰島素產(chǎn)生的量（細(xì)胞功能） 測(cè)定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估

9、胰島素敏感性,50,學(xué)習(xí)交流PPT,胰島素敏感性評(píng)估,高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)） 微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式 空腹胰島素水平 空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值 穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù) 空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù) 胰島素耐量試驗(yàn),51,學(xué)習(xí)交流PPT,1）對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng) 第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失 第二時(shí)相分泌延緩 第一階段：相對(duì)不足，分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對(duì)高 血糖而言仍為不足 第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失 代償狀態(tài),2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2） 細(xì)胞缺陷,52

10、,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,53,學(xué)習(xí)交流PPT,急性胰島素應(yīng)答（AIR）,25克靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)經(jīng)年齡，性別，肥胖校準(zhǔn),胰島素,時(shí)間（分）,54,學(xué)習(xí)交流PPT,口服葡萄糖耐量試驗(yàn),葡萄糖,胰島素,葡萄糖,胰島素,時(shí)間（分）,時(shí)間（分）,55,學(xué)習(xí)交流PPT,胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）,維持正常血糖平衡所必需 正常肝臟胰島素化的必需步驟 降低肝糖輸出，抑制脂肪分解 一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高,56,學(xué)習(xí)交流PPT,T2DM的餐時(shí)胰島素分泌不足,FPG 8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG

11、1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰島素平均濃度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病人,57,學(xué)習(xí)交流PPT,早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖,pmol/l,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,mmol/l,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖攝入后時(shí)間(分鐘）,

12、60,30,45,血漿胰高糖素,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血漿胰島素,60,0,60,120,180,240,300,糖攝入后時(shí)間（分鐘）,5,10,15,20,血漿血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,內(nèi)源性葡萄糖生成,4,12,58,學(xué)習(xí)交流PPT,2）細(xì)胞數(shù)量減少 尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖T2DM患者的細(xì)胞凋亡分別增加了 3倍和10倍，而胰島新生和細(xì)胞復(fù)制沒(méi)有增加 肥胖的IFG和T2DM患者細(xì)胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40和63 非肥胖的T2DM患者細(xì)胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少41,2型糖尿

13、病發(fā)病機(jī)理（2） b細(xì)胞缺陷,59,學(xué)習(xí)交流PPT,-細(xì)胞功能障礙的多種原因,高血糖 (葡萄糖毒性),蛋白質(zhì)糖基化,-細(xì)胞,胰島素抵抗,脂毒性,GLK 和其他 MODY突變,細(xì)胞凋亡 藥物?,LADA,胰島淀粉樣變,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,60,學(xué)習(xí)交流PPT,脂解作用增加,肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加,高血糖,胰島素抵抗,細(xì)胞功能異常,游離脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián),61,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性學(xué)說(shuō),6

14、2,學(xué)習(xí)交流PPT,脂毒性發(fā)生機(jī)制,脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 脂肪酸的酯化過(guò)程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)血糖和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸?；o酶A堆積，并通過(guò)ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白2等引起慢性毒性反應(yīng),63,學(xué)習(xí)交流PPT,遺傳,高脂飲食,體力活動(dòng),功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏 脂肪組織胰島素抵抗,FFA,脂肪肝 肝糖異生、糖輸出,糖尿病,骨骼肌TG 葡萄糖利用,胰腺TG沉積 細(xì)胞凋亡,胰島素分泌缺陷,胰島素抵抗,異位脂肪沉積,64,學(xué)習(xí)交流PPT,脂肪組織的胰島素抵抗通過(guò)促進(jìn) FFA釋放導(dǎo)致肝

15、臟和肌肉IR,高血糖,葡萄糖輸出增加,體積較大的胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞可減弱對(duì)脂肪分解的抑制作用,血漿FFA升高,葡萄糖攝取減少,65,學(xué)習(xí)交流PPT,游離脂肪酸對(duì)細(xì)胞的影響,影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平 FFA影響胰島素原基因表達(dá) 細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌 胰腺內(nèi)TG 細(xì)胞凋亡,66,學(xué)習(xí)交流PPT,在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高天即出現(xiàn)胰島素分泌受損,血漿胰島素 (uU/ml),67,學(xué)習(xí)交流PPT,FFA促進(jìn)-細(xì)胞凋亡,Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282,68,學(xué)習(xí)交流PPT,2型糖尿病的病

16、理生理（2）高糖毒性學(xué)說(shuō),長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性 高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過(guò)量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS) ROS抑制了細(xì)胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過(guò)度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常,69,學(xué)習(xí)交流PPT,DM,95,95-109,110-125,FPG (mg/dL),血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗,Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.,0,.02,.04,.06,.08,.1,.12,.14,ISI (mol/kg/min)/pM,7

17、0,學(xué)習(xí)交流PPT,高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制,骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受 損 脂肪細(xì)胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙,Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51,骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥,Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9,71,學(xué)習(xí)交流PPT,血糖代謝障礙不同階段的細(xì)胞功能,Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.,FPG (mg/dL),DM,95,95-109,110-125,0,50,100,150,200,250,300,HOMA-B,72,學(xué)習(xí)交流PPT,餐后高血糖加速細(xì)胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,細(xì)胞功能(%),0,20,40,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,診斷后年數(shù),UK