1、GERD按需治療研究進展,目錄,目錄,GERD定義,胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃腸內(nèi)容物反流入食管, 引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。,林三仁等, 中國胃食管反流病共識意見. 胃腸病學(xué), 2007. 12(4): p. 233-239.,GERD分類,林三仁等, 中國胃食管反流病共識意見. 胃腸病學(xué), 2007. 12(4): p. 233-239.,6.2%,5.77%,20.00%,Chen M,et al. Scand J Gastroenterol. 2005; 40(7): 759-767 Locke GR,

2、et al. Gastroenterology 1997; 112: 1448-56. 林三仁,等. 胃腸病學(xué) 2007 2(4): 233-9,至少每周一次燒心和（或） 反流的發(fā)生率（%）,胃食管反流病（GERD）患病情況：,胃食管反流癥狀發(fā)生率高,6,反流癥狀顯著降低生活質(zhì)量,本研究共納入18 000例人群，來自中國北京、上海、廣州、西安與武漢 5所城市?；颊吒鶕?jù)需要填寫總體情況量表與中國版的反流疾病量表（RDQ），其中反流癥狀的定義為可見燒心和/或反流癥狀，中/重度燒心和/或反流癥狀是指每周發(fā)生至少1天。,Wang, R., et al., Impact of gastroesophag

3、eal reflux disease on daily life: the Systematic Investigation of Gastrointestinal Diseases in China (SILC) epidemiological study. Health and Quality of Life Outcomes, 2010. 8(1): p. 128.,反流癥狀對中國人群健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）的影響,SF-36評分,7,1.Quigley EM. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S13S18 2.胡品津,

4、非糜爛性反流病研究的現(xiàn)狀. 中華消化雜志, 2005. 25(1): p. 54-9.,60%,35%,5%,* 北京、上海地區(qū)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示: 在GERD患者中，NERD占67%,非糜爛性反流?。∟ERD）常見,* 國外數(shù)據(jù)顯示: 在GERD患者中，NERD占60%,8,目錄,GERD發(fā)病機制,反流物與GERD,攻擊因子 胃酸 即HCl，胃液pH 0.9-1.5 胃蛋白酶 （1）水解含Phe或Tyr的肽腱，產(chǎn)生大分子多肽 （2）最適pH 2 （3）pH 6不可逆變性 -膽汁,GERD發(fā)病機制,新觀點：免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)致?lián)p傷,傳統(tǒng)觀點：化學(xué)性腐蝕直接致?lián)p傷,反流物與GERD致病作用,傳統(tǒng)觀

5、點：化學(xué)性腐蝕直接致?lián)p傷,損傷由粘膜層向粘膜下層發(fā)展,Rhonda F. Souza Biochem Soc Trans. 2010 April ; 38(2): 348352,反流物與GERD致病作用,新觀點：免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)致?lián)p傷,損傷由粘膜下層向粘膜層發(fā)展,Rhonda F. Souza Biochem Soc Trans. 2010 April ; 38(2): 348352,目錄,膽汁與GERD膽汁成分,膽汁與GERD膽汁成分,膽汁酸 初級膽汁酸（肝）：膽酸CA，鵝去氧膽酸CDCA 次級膽汁酸（腸）：脫氧膽酸DCA，石膽酸LCA 生理狀態(tài)小腸內(nèi) 2%游離膽汁酸 98%結(jié)合膽汁酸甘氨

6、酸-（G-） ?；撬?（T-）,脫羥,脫羥,膽汁與GERD膽汁反流機制,類型 引起反流的機制 后果 DGR SO功能紊亂 十二指腸逆向蠕動增加致DGR PS關(guān)閉不全或持續(xù)開放 導(dǎo)致DGR 胃十二指腸動力減弱和不協(xié)調(diào) 返流物在胃內(nèi)時間延長 高位腸道梗阻 腸腔內(nèi)壓升高，引起DGR 腹內(nèi)壓上升其他因素，如惡心和嘔吐 腸腔內(nèi)壓升高，引起DGR 手術(shù)：胃大部切除術(shù)后 腸胃共腔，引起DGR DGER LESP低下 導(dǎo)致DGR和DGER TLESR頻繁發(fā)生 導(dǎo)致DGR和DGER 腹內(nèi)壓上升引起跨膈壓差增大 導(dǎo)致DGR和DGER 食管體部清除降低 容易損害食管黏膜 UES屏障降低 導(dǎo)致食管氣道反流 胃排空減慢

7、 容易引起DGR和DGER 賁門食管手術(shù)后 LES屏障消失，胃食管共腔 腸食管吻合術(shù) PS和LES屏障消失，腸食管共腔,膽汁與GERD膽汁反流廣泛存在,79%的糜爛性食管炎患者存在膽汁反流,Hirano, I. and J.E. ACG Practice Guidelines: Esophageal Reflux Testingr, Am J Gastroenterol, 2007. 102(3): p. 668-85.,膽汁與GERDG-膽汁酸為主,Kauer WK et al. Composition and concentration of bile acid reux into the

8、 esophagus of patients with GERD. Surgery 1997; 122: 87481.,膽汁與GERD,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,膽汁與GERD,評價GERD患者食管內(nèi)膽汁酸濃度的研究表明： 食管內(nèi)膽汁酸濃度 GERD患者 無癥狀對照 RE及BE患者 NERD LA-C/D級 LA-A/B級 飯后及臥位更明顯,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,膽汁與酸混合反流損傷更重,GadE

9、l-Hak, N.A. et al Bile reflux measurement and its contribution to the severity of reflux esophagitis. Saudi J Gastroenterol, 2007. 13(4): p. 180-6.,暴露于膽汁和胃酸的時間愈長，病變愈重,Gastroenterology, 1996. 111(5): p. 1192-9.,pH 4及膽紅素吸收值0.14U的總時間 (%),膽汁與GERD致病作用,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34

10、: 146165,膽汁與GERD促腸化,膽酸促進腸化基因表達，在BE中尤為顯著,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,膽汁與GERD促腸化,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,在正常及癌細(xì)胞系繼發(fā)性膽汁酸刺激 作用上調(diào)Cdx2基因，這些實驗支持膽 汁酸在Barrett食管的致病機制中的 作用，食管腔內(nèi)膽汁酸的存在可能刺 激與Barrett食管腸化相關(guān)基因Cdx2 基因的表達,DCA: 脫氧膽酸,CDC: 鵝去氧膽酸,酸和/

11、或膽汁酸的刺激可以通過甲基化激活人類Cdx2的表達， 食管鱗狀上皮細(xì)胞異位Cdx2的表達可能與食管腸化有關(guān),膽汁與GERD現(xiàn)有研究的局限性,關(guān)于膽汁酸在GERD發(fā)病中所起作用的相關(guān)研究在實驗設(shè)計等方面存在明顯異質(zhì)性，難以用單一標(biāo)準(zhǔn)評價各研究結(jié)果 考慮到應(yīng)用PPI治療患者pH4會增加游離膽汁酸的溶解度其致病作用可能顯現(xiàn)，而目前體外研究多以結(jié)合膽汁酸為刺激物，未來研究實驗設(shè)計應(yīng)予注意,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,目錄,角化鱗狀上皮,粘膜防御修復(fù)層次,上皮層屏障,粘膜血流,免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng) 修復(fù)重建因子

12、,Figure from Gastroenterology.2009 Nov;137(5):1776-84.,理想的黏膜保護劑應(yīng)做到攻防并舉,Tarnawski, A.S., et al., Antacid talcid activates in gastric mucosa genes encoding for EGF and its receptor. The molecular basis for its ulcer healing action. J Physiol Paris, 2000. 94(2): p. 93-8.,目前常用黏膜保護劑的作用特點,1.朱國琴,施瑞華.胃粘膜保護劑

13、的研究進展.國際消化病雜志.2006(5):311-3 2.姒健敏.胃黏膜保護劑的藥理作用和應(yīng)用評價.中華醫(yī)學(xué)雜志.2007 87(42):500-3,鋁碳酸鎂,1.N Bejoy, Hydrotalcite the clay that cures, Rsonance, 2001; Feb.:57-61. 2.T Salifoglou, et al. Aluminum Metallotherapeutics, Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents, 2005: 71-73. 3.W Kurtz, et al. Th

14、e effect of pH and amount of antacids on bile acid binding in a quasi-natural reflux milieu. Z Gastroenterol. 1991 May;29(5):237-241,基本層發(fā)揮吸附作用 吸附帶負(fù)電荷的蛋白成分，如胃蛋白酶、幽門螺桿菌分泌的細(xì)胞毒素、膽汁酸成分等 附著在因粘膜受損部位，促進粘膜修復(fù)，發(fā)揮粘膜保護作用,中間層具有緩沖作用，長時間維持胃內(nèi)pH 4 防止過酸時胃蛋白酶活性增強，過堿時引起酸反跳 在粘膜表面形成粘液-碳酸氫鹽屏障，增強粘膜防御因子,鋁碳酸鎂,層狀晶格結(jié)構(gòu)釋出OH-，即刻中和

15、胃酸，維持胃液PH3-5生理范圍1 層狀晶格結(jié)構(gòu)吸附膽汁酸，避免游離膽汁酸接觸和損傷黏膜2,1.Lin, M.S., P. Sun, and H.Y. Yu, Evaluation of buffering capacity and acid neutralizing-pH time profile of antacids. J Formos Med Assoc, 1998. 97(10): p. 704-10. 2.許國銘主編.膽汁反流相關(guān)性疾病.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.2002:P93.,Lambrecht N, et al. Gut 1993,34:329337,鋁碳酸鎂服用8小時后給予無水

16、酒精，黏膜損傷指數(shù)比鹽水預(yù)處理組下降約60 鋁碳酸鎂服用16小時后給予無水酒精，黏膜損傷指數(shù)仍下降40,損 傷 指 數(shù) 下降 (),達喜服用后灌注無水酒精時間（小時）,鋁碳酸鎂無水酒精,胃黏膜保護作用持續(xù)至服用8-16小時后,鋁碳酸鎂黏膜保護作用持續(xù)至服用16小時后,鋁碳酸鎂快速緩解GERD燒心、反酸等癥狀,本研究為公開、隨機、平行對照研究，共納入53例經(jīng)內(nèi)鏡確診的0-1級 GERD 患者，其中 26 例服用鋁碳酸鎂（1000mg），27例服用法莫替?。?0 mg）。 結(jié)果：GERD患者服用鋁碳酸鎂10分鐘后，燒心、腹痛以及反酸等不適癥狀可迅速緩解，持續(xù)45分鐘，明顯優(yōu)于法莫替丁。,Med S

17、ci Monit, 2007; 13(1): CR44-49,鋁碳酸鎂治療反流性食管炎的多中心臨床觀察 一項多中心隨機對照臨床研究,鋁碳酸鎂多中心臨床協(xié)作組, 鋁碳酸鎂治療反流性食管炎的多中心臨床觀察. 中華內(nèi)科雜志, 2001. 40(l2): p. 819-22.,鋁碳酸鎂治療RE,多中心臨床觀察鋁碳酸鎂顯著減少食管膽汁反流,鋁碳酸鎂多中心臨床協(xié)作組, 鋁碳酸鎂治療反流性食管炎的多中心臨床觀察. 中華內(nèi)科雜志, 2001. 40(l2): p. 819-22.,多中心臨床觀察鋁碳酸鎂緩解RE和奧美拉唑無差異,P0.05,%,鋁碳酸鎂多中心臨床協(xié)作組, 鋁碳酸鎂治療反流性食管炎的多中心臨床觀

18、察. 中華內(nèi)科雜志, 2001. 40(l2): p. 819-22.,鋁碳酸鎂治療RE,43,鋁碳酸鎂治療組大鼠胃液總膽酸含量及食管粘膜損傷指數(shù)明顯降低,胃液總膽酸含量（mol/l）,食管粘膜損傷指數(shù)指數(shù),王天才,等,鋁碳酸鎂對反流性食管炎大鼠食道粘膜的保護機制研究 華中科技大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）, 2003 32(2): 171-7.,（n=12）,（n=12）,（n=12）,（n=12）,P0.01,P0.01,NERD的治療目標(biāo),1.林三仁，等.中國胃食管反流病共識意見.胃腸病學(xué)，2007,12(4):233-239 2. Havelund, T., et al., Quality of

19、life in patients with heartburn but without esophagitis: effects of treatment with omeprazole. Am J Gastroenterol, 1999. 94(7): p. 1782-9.,對于NERD患者而言，緩解癥狀,提高生活質(zhì)量顯得尤為重要2,GERD 的治療目標(biāo)為 緩解癥狀 治愈食管炎 提高生活質(zhì)量 預(yù)防復(fù)發(fā)和并發(fā)癥1。,中國胃食管反流病共識意見（2006）：,初始治療目標(biāo),維持治療目標(biāo),44,僅在出現(xiàn)癥狀時用藥，癥狀緩解后即停藥,亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識.胃腸病學(xué)2008; 13(7): 4

20、11-36,按需治療是NERD治療的可行策略,按需治療是NERD患者適當(dāng)?shù)默F(xiàn)行治療策略,亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識指出：,45,按需治療改善NERD患者的生活質(zhì)量,按需治療可改善NERD及輕度食管炎患者的HRQoL,一項開放的觀察性研究評價了按需治療對GERD患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）及患者滿意度的影響，共納入17例NERD及38例輕度食管炎的GERD患者，分別予雷貝拉唑20mg/d治療4周和8周，癥狀緩解或食管炎愈合后進入按需治療。,Ponce, J., et al., On-demand therapy with rabeprazole in nonerosive and erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice: effectivenes