1、帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙疾病,功能性腦病,以神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)、感覺、自主以及心理等功能障礙為主要特征，并且可以通過藥物、手術(shù)、生物等手段，獲得功能重建、調(diào)制或修復(fù)的一組疾病。,運(yùn)動(dòng)障礙病的定義,錐體外系疾病：Extrapyramidal diseases 由于腦基底節(jié)或黑質(zhì)結(jié)構(gòu)功能紊亂導(dǎo)致的以隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病 運(yùn)動(dòng)障礙疾?。篗ovement Disorders 發(fā)生于意識(shí)清醒病人的隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病,運(yùn)動(dòng)障礙疾病的特點(diǎn),通常與基底節(jié)或多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能紊亂有關(guān)； 臨床上導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，而非運(yùn)動(dòng)能力本身；故肌力、感覺和小腦一般不受影響； 臨床上主要表現(xiàn)為：

2、肌張力降低-運(yùn)動(dòng)過多 所致的異常不自主運(yùn)動(dòng)和肌張力增高-運(yùn)動(dòng)減少所致的運(yùn)動(dòng)貧乏兩大類； 所有不自主運(yùn)動(dòng)受病人精神狀態(tài)影響，緊張時(shí)加重，睡眠時(shí)消失。,不自主運(yùn)動(dòng)的類型：,運(yùn)動(dòng)障礙或異動(dòng)癥（dyskinesia） 震顫（tremor) 舞蹈征(chorea) 肌張力障礙(dystonia) 抽動(dòng)癥（Tic） 投擲癥（Ballism） 手足徐動(dòng)癥(athetosis),不自主運(yùn)動(dòng)的類型：,運(yùn)動(dòng)障礙或易動(dòng)癥（Dyskinesia） 可指任何類型的不自主運(yùn)動(dòng)障礙。 但通常指較復(fù)雜的舞蹈樣、手足徐動(dòng)癥或肌張力障礙 常發(fā)生于長(zhǎng)期使用抗精神病藥后發(fā)生的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia，TD

3、)或長(zhǎng)期使用左旋多巴后,舞蹈征（chorea）,在希臘文中指跳舞； 表現(xiàn)為快速、不規(guī)則的、主要影響肢體遠(yuǎn)端的不自主運(yùn)動(dòng)。 常伴有肌張力低。 多見于小舞蹈病、Huntington病、肝豆?fàn)詈俗冃缘炔　?舞蹈樣動(dòng)作,常為雙側(cè)性。 以面部最明顯； 肢體表現(xiàn)為一種極快的不規(guī)則無目的的不自主運(yùn)動(dòng)，上肢各關(guān)節(jié)交替伸直、屈曲、內(nèi)收等動(dòng)作，下肢步態(tài)顛簸、行走搖晃、易跌倒； 軀干表現(xiàn)為脊柱不停的彎、伸或扭轉(zhuǎn); 以上均在情緒緊張時(shí)加重，安靜時(shí)減輕，睡眠時(shí)消失。,肌張力障礙(dystonia),指主動(dòng)肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過度收縮引起的以肌緊張異常動(dòng)作和異常姿勢(shì)為特征 相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙性疾?。阂罁?jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)

4、性；依據(jù)肌張力障礙的發(fā)生部位，可分為局限性、節(jié)段性、偏身性和全身性。 常見于：扭轉(zhuǎn)痙攣(torsion spasm) 、痙攣性斜頸(spasmodic torticollis) 、Meige綜合征 、書寫痙攣（writers cramp） 等。,抽動(dòng)癥（Tic）,指重復(fù)發(fā)生在同一組肌肉群的快速運(yùn)動(dòng)，發(fā)生的時(shí)間不規(guī)則。 常在急于運(yùn)動(dòng)后發(fā)生，可以自己短時(shí)間（30-60秒）控制。 抽動(dòng)穢語綜合征或Tourette綜合征：由表情肌、頸肌或上肢肌肉迅速、反復(fù)、不規(guī)則抽動(dòng)起病，表現(xiàn)為擠眼、撅嘴、皺眉、搖頭、仰頸、提肩等；約有3040的患孩因口喉部肌肉抽搐而發(fā)出重復(fù)性暴發(fā)性無意義的單調(diào)怪聲。,其他不自主運(yùn)動(dòng)

5、的類型：,投擲癥（Ballism）： 一種以肢體近端大幅度運(yùn)動(dòng)為特征的舞蹈樣動(dòng)作。 可見于腦卒中或丘腦底核毀損后。 手足徐動(dòng)癥(athetosis) 或稱指痙癥： 指以肢體遠(yuǎn)端為主的緩慢、彎曲、蠕動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)； 需與扭轉(zhuǎn)痙攣鑒別。前者不自主運(yùn)動(dòng)主要位于肢體遠(yuǎn)端，后者主要侵犯頸肌、軀干肌及四肢的近端肌，以軀干為軸的扭轉(zhuǎn)或螺旋樣運(yùn)動(dòng)是其特征。,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.),Monograph by J

6、ames Parkinson 1817,James Parkinson,Arvid Carlsson 2000 Nobel Prize in Medicine and Physiology,In the late 1950s Administered reserpine to laboratory animals Reserpine caused bradykinesia Levodopa reversed bradykinesia Speculated that dopamine deficiency caused PD.,帕金森病的流行病學(xué),發(fā)病率 全世界：5-24/ 105 (美國(guó): 2

7、0.5/105) 隨年齡增長(zhǎng)而增高 患病率 全世界：57-371/105 (美加 300/105) 未診斷率：35%-42% 北京、上海和西安調(diào)查：65歲2.1%，約4070%未診斷 發(fā)病年齡 平均 62.4 歲 30歲前少見; 40歲前 4-10%,PD 的病因,不清; 與老化有關(guān)但不是單純的accelerated aging 遺傳 常染色體顯性（或隱性）遺傳性家族性 陽性家族史、雙胞胎研究 環(huán)境 大部分病例為散發(fā)性,支持環(huán)境因素的作用 遺傳與環(huán)境的相互作用？,與家族性PD相關(guān)的基因和位點(diǎn),已克隆; 5 AD; 4 AR; 1 LOSPD,可能導(dǎo)致帕金森綜合征的毒素,MPTP 一氧化碳中毒

8、金屬錳 氰化物 農(nóng)藥、殺蟲劑,Etiology of Parkinsons Disease,Degeneration of the substantia nigra (with Lewy bodies ?),Parkinsons disease,PARK-1(a-Synuclein),PARK-2 (Parkin),mitochondrialdysfuction ?,oxidative stress ?,genetic susceptibiliesDebrisoquin hydroxylase ?,PARK- 5 (Ubiquitin C terminal hydrolase L1),Toxi

9、ns? (MPTP, Rotenone),Neuroinflammation ?,Infection,PARK- 4(3x a-Synuclein),PARK- 7 (DJ1),帕金森病的病理生化改變,黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失 （ 50 70 ）以及膠質(zhì)細(xì)胞增生。 路易氏（Lewy）小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體 ，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白 。 紋狀體多巴胺含量顯著減少（ 80 99 ）。該 生化異常與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成正比。 進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡 。,帕金森病病理改變,What feature have you observed?,Asymmetric le

10、sions,臨床前期,神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性變性死亡 可能至少存在2-5年 PET和SPECT可能有助于早期診斷 神經(jīng)保護(hù)性治療的理論基礎(chǔ),帕金森病的臨床特點(diǎn),靜止性震顫 運(yùn)動(dòng)遲緩 肌張力增高 姿勢(shì)平衡障礙,帕金森震顫,多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。 靜止性震顫，46次/秒。 多為不對(duì)稱性。 情緒激動(dòng)或精神緊張時(shí)加劇，睡眠中可完全消失。,原發(fā)性震顫的鑒別,運(yùn)動(dòng)遲緩,指病人有（1）運(yùn)動(dòng)起動(dòng)困難和（2）動(dòng)作執(zhí)行困難，是病人最常見和較特殊的表現(xiàn)。 早期以肢體遠(yuǎn)端受累 對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)好,運(yùn)動(dòng)遲緩的具體表現(xiàn),一般性表現(xiàn)： 動(dòng)作啟動(dòng)困難 自主動(dòng)作變慢、幅度變小 重復(fù)動(dòng)作易疲勞 做序列性動(dòng)作困難 不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作

11、 僵住,特殊表現(xiàn)： 解系鞋帶、扣紐扣難 “小寫癥” “面具臉” 手?jǐn)[動(dòng)減少 流涎 言語減少，語音低沉、單調(diào)。,肌強(qiáng)直,初期患者感到患肢運(yùn)動(dòng)不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動(dòng)作困難。 對(duì)側(cè)肢體的自主運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)出肌張力的增高。 “鉛管樣強(qiáng)直”、“齒輪樣強(qiáng)直”。,姿勢(shì)平衡障礙,慌張步態(tài) 病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或向后倒。 后拉試驗(yàn) 提示疾病已進(jìn)入中晚期,Postural instability,其他,植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少。 小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。 疾病晚期，部分病人可合并癡呆或抑郁等精神癥狀。,定義,帕金森

12、病綜合征：以震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高、和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。 帕金森病：病因不明的帕金森病綜合征。 繼發(fā)性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病綜合征，如腦炎或MPTP引起的。 帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病綜合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。,帕金森病綜合征分類（1）,原發(fā)性帕金森病(Primary) 繼發(fā)性帕金森病(Secondary) 藥物引起（抗精神病藥） 感染（腦炎、梅毒） 代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂） 結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷） 中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP） 血管性（動(dòng)脈硬化）,帕金森病綜合征分類（2）,帕金森疊

13、加綜合征(Parkinsonism-plus syndrome) 進(jìn)行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP) 多系統(tǒng)萎縮（Multiple system atrophy，MSA） 紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigral degeneration，SND） Shy-Drager綜合征（SDS） 橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA） 皮層基底節(jié)變性（Corticobasal degeneration,CBD） 彌散型露易小體病（Diffuse Lewy body disease,LBD）,提示帕金

14、森疊加綜合征的癥狀和體征,無靜止性震顫 左旋多巴治療效果差 小腦和植物神經(jīng)功能障礙 眼球共視運(yùn)動(dòng)障礙 神經(jīng)行為功能障礙,神經(jīng)系統(tǒng)檢查,簡(jiǎn)短的認(rèn)知功能檢查 眼共視運(yùn)動(dòng)障礙；皮層感覺檢查 震顫：區(qū)別類型 運(yùn)動(dòng)遲緩：對(duì)指試驗(yàn)，輪替試驗(yàn)，踏地試驗(yàn)等 肌張力：類型 其它：共濟(jì)失調(diào)，體位性低血壓,帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),存在至少兩個(gè)下列主征：靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、齒輪樣肌強(qiáng)直和姿勢(shì)性反射障礙；但至少要包括頭 兩項(xiàng)其中之一。 沒有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因：如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。 沒有下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位 性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。 Asymmetr

15、ic symptoms and response to L-dopa Definitive diagnosis can only be made by autopsy,帕金森病疾病臨床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期評(píng)分 I 期 ： 單側(cè)受影響 II 期 ： 雙側(cè)受影響但無姿勢(shì)平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙 IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫助下仍可進(jìn)行 一定活動(dòng) V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床,Clinical Stage,基底神經(jīng)節(jié),Parent et al 1993,正常,大腦運(yùn)動(dòng)皮層,蒼白球外側(cè)核 /黑質(zhì)網(wǎng)狀帶,蒼白球 內(nèi)側(cè)核,丘腦底核,丘腦

16、,黑質(zhì) 致密帶,腦干 脊髓,+,-,+,-,-,-,-,+,+,+,紋狀體 D2 D1,+,帕金森,大腦運(yùn)動(dòng)皮層,蒼白球外側(cè)核 /黑質(zhì)網(wǎng)狀帶,蒼白球 內(nèi)側(cè)核,丘腦底核,丘腦,黑質(zhì) 致密帶,腦干 脊髓,+,-,+,-,-,-,-,+,+,+,紋狀體 D2 D1,+,舞蹈病,大腦運(yùn)動(dòng)皮層,蒼白球外側(cè)核 /黑質(zhì)網(wǎng)狀帶,蒼白球 內(nèi)側(cè)核,丘腦底核,丘腦,黑質(zhì) 致密帶,腦干 脊髓,+,-,+,-,-,-,-,+,+,+,紋狀體 D2 D1,+,PD治療原則,改善病人運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能-康復(fù) 增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能-對(duì)癥治療 阻斷神經(jīng)細(xì)胞的變性和死亡-治愈,帕金森病治療方法,藥物治療 抗膽堿能藥物 促多巴胺釋放藥物

17、 左旋多巴類制劑 多巴胺受體激動(dòng)劑 B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI） 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI） 腦保護(hù)劑,外科治療 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 腦深部刺激術(shù)（DBS） 干細(xì)胞治療 基因治療,多巴胺的合成和代謝,DA,DA,DA,DOPAC + H2O2,.OH,MAO,post-synaptic receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA + H2O2,MAO,quinone + H2O2 + .OH,hydroquinone,AADC,TH,NQO1,reuptake,pre-synaptic receptor,Tyrosine,左旋多巴制

18、劑 L-DOPA,VMT,單胺氧化酶抑制劑 Pargyline Deprenyl,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline Deprenyl,Amphetamine Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受體激動(dòng)劑,一、多巴胺受體激動(dòng)劑,作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)，并可推遲和減少多巴制劑的使用。 機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。 使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個(gè)體化。 副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識(shí)模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。,帕金森病對(duì)癥治療：多巴胺受體激動(dòng)劑,嗅隱停,協(xié)良行

19、,泰舒達(dá),藥 物,劑 量,作 用 受 體,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,二、單胺氧化酶B抑制劑,作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護(hù)作用？它不易引起異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)。 機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg, 兩次日。 副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。,三、左旋多巴制劑,左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的 藥物。 作用：對(duì)各

20、期病人均有效。但一般主張?jiān)诓∪顺霈F(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙或工作受到影響時(shí)使用。它對(duì)運(yùn) 動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫亦有效。 機(jī)制：補(bǔ)沖外源性多巴胺前體 藥物：左旋多巴+芐絲肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金寧,左旋多巴制劑劑型,劑型： 普通劑型： 美多巴： 200mg 左旋多巴 + 50mg 芐絲肼 復(fù)方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg芐絲肼 左旋多巴控釋劑：息寧 200mg左旋多巴 + 50mg 卡比多巴 左旋多巴彌散型制劑或水劑 100mg 左旋多巴 + 25mg 芐絲肼,左旋多巴制劑治療原則,治療原則： 以小劑量緩慢開始，劑量應(yīng)個(gè)體化（病人需求和生活質(zhì)量），求長(zhǎng)效，而不求全效。

21、一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以達(dá)到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。 飯前或飯后1小時(shí)服用,四、兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時(shí)間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入腦； 機(jī)制：抑制外周和或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加； 適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時(shí)服用； 藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan) ；100 200 mg 副作用：肝臟損害,五、其它對(duì)癥治療：抗膽堿能藥物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只對(duì)以震顫為

22、主的早期病人有效 機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑 藥物：安坦 (2-4mg tid) 副作用：口干、排尿障礙、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過速、記憶減退、意識(shí)模糊等。對(duì)歲 以上和有認(rèn)知障礙者不用。,五、其它對(duì)癥治療：金鋼烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的運(yùn)動(dòng)遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。 機(jī)制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。 藥物：金鋼烷胺 (50-100mg, bid or tid) 副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時(shí)不用。忌急撤藥。,治療PD藥物的分類,Dopaminergic agents Levodopa 美多巴、泰舒達(dá) Dopamine agonists 協(xié)良行

23、、 COMT inhibitors 恩托卡朋 MAO-B inhibitors 司吉寧 Others Anticholinergics 安坦 Amantadine 金剛烷胺,L-dopa 的并發(fā)癥,藥效,并發(fā)癥,病程,5 年,劑未現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動(dòng)癥,僵住現(xiàn)象,DA儲(chǔ)存,2.0,1.37,認(rèn)知功能障礙,1.47,左旋多巴治療并發(fā)癥發(fā)生機(jī)理,左旋多巴療效減退的階段性,Stage I: 感覺不到每次劑量之間的差別 Stage II: 感覺中午藥效減退 Stage III: 睡眠后癥狀改善效果消失，早晨動(dòng)作不能及足肌張力不全 Stage IV: 開始較常出現(xiàn)劑未現(xiàn)象，“開”時(shí)間逐漸縮短 Stage V: 頻繁出現(xiàn)劑未現(xiàn)象、突然出現(xiàn)的開-關(guān)現(xiàn)象,劑未現(xiàn)象,長(zhǎng)期使用左旋多巴制劑后出現(xiàn)的有規(guī)律的、可預(yù)測(cè)的藥物療效減退 以運(yùn)動(dòng)波動(dòng)為最常見 調(diào)整方法: 改換息寧, or 增加美多芭次數(shù) 減少美多芭, 增加恩托卡朋或激動(dòng)劑,癥狀波動(dòng)原因,外周原因: 胃排空速度減慢 飲食中蛋白太多 血中半衰期縮短 中樞原因: 對(duì)多巴胺受體脈沖式刺激 多巴胺貯存能力下降 多巴胺受體的變化,癥狀波動(dòng)-治療,