1、維持治療對(duì)NSCLC患者的意義,維持治療的定義,維持治療定義：患者完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達(dá)到最大的腫瘤緩解療效后，繼續(xù)采用有效的單藥化療進(jìn)行延續(xù)治療 在無顯著毒副作用的情況下，維持治療直至某個(gè)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)或是直至出現(xiàn)疾病的進(jìn)展 維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物,或是與誘導(dǎo)化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物，所用的維持藥物劑量相對(duì)較小,:,維持治療的基本原理,Goldie和Coldman的假設(shè)1 提早應(yīng)用無交叉耐藥的化療藥物，至腫瘤出現(xiàn)耐藥前可殺滅更多的癌細(xì)胞 Day模型2 采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，使療效達(dá)到最優(yōu)化 誘導(dǎo)化療階段可作為一種體內(nèi)藥物的敏感試驗(yàn)，從中選出腫瘤

2、緩解或疾病穩(wěn)定的患者。再選擇誘導(dǎo)化療中的一種敏感藥物作為維持/鞏固治療 誘導(dǎo)化療通常采用兩藥標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案，為NSCLC患者選擇性地采用一種有效的單藥進(jìn)行維持治療，理論上有可能延緩疾病進(jìn)展時(shí)間,改善疾病的相關(guān)癥狀，副作用也相對(duì)最小,Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449. Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.,:,維持治療相關(guān)研究的概況,中晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化療方案應(yīng)用超過46周期后，可能不能得到臨床獲益 應(yīng)用較低劑量低毒性單藥維持治療，是否可獲益未有定論，需開展更多臨床研究進(jìn)一步探討和解答

3、中晚期NSCLC維持治療的臨床研究能否達(dá)到預(yù)期的目的，研究報(bào)道甚少,晚期NSCLC維持化療III期臨床研究,第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇 長春瑞濱 多西他賽 健擇 靶向藥物,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇 長春瑞濱 多西他賽 健擇 靶向藥物,紫杉醇卡鉑化療后紫杉醇維持治療的研究,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,紫杉醇維持治療未顯著延長生存，延緩進(jìn)展,Belani CP,et a

4、l. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.,紫杉醇維持治療3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率較高,報(bào)告至少1次 不良反應(yīng)患者比例,報(bào)告至少1次3/4度 不良反應(yīng)患者比例,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇 長春瑞濱 多西他賽 健擇 靶向藥物,長春瑞濱用于一線有效患者的維持治療研究,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.,化療組 17周后開始維持 放化組18周后開始維持,長春瑞濱維持治療無法顯著延長生存期,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-50

5、6.,P=0.48,長春瑞濱維持治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)較大,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇 長春瑞濱 多西他賽 健擇 靶向藥物,多西他賽維持治療與延遲治療比較的研究,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,研究基線特征-1,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,研究基線特征-2,Fidias PM, et al. J Clin

6、 Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他賽維持治療能延緩疾病進(jìn)展,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他賽維持治療未顯著延長總生存期,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他賽維持治療的緩解率與獲益率較高,兩組生活質(zhì)量變化相似 (LCSS* 平均癥狀負(fù)荷指數(shù)),* LCSS

7、= Lung Cancer Symptom Scale; * P-value from Mantel-Haenszel chi-square test,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,中性粒細(xì)胞減少,發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少,呼吸困難,腹瀉,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似,3/4度不良反應(yīng)發(fā)生率,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他賽維持與延遲治療對(duì)照研究結(jié)論,多西他賽維持治療能延緩疾病進(jìn)展 多西他賽維持治療長期生存不能獲益； 兩組生

8、活質(zhì)量改善無顯著性差異 兩組疾病控制率無顯著性差異 兩組毒性反應(yīng)相當(dāng),Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇 長春瑞濱 多西他賽 健擇 靶向藥物,健擇聯(lián)合順鉑一線化療序貫健擇單藥維持化療或BSC治療對(duì)晚期NSCLC的作用,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究背景,晚期NSCLC一線化療的最佳周期數(shù)通常為4周期 誘導(dǎo)化療后，獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定后，患者的腫瘤負(fù)荷較低，很可能受益于維持化療 理論

9、上，單藥維持化療有可能延緩腫瘤的進(jìn)展，并改善疾病相關(guān)癥狀，副作用較少,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究設(shè)計(jì),研究目的 比較晚期NSCLC患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與BSC相比，是否能改善疾病進(jìn)展時(shí)間 次要終點(diǎn) 緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、總體生存期、毒性反應(yīng)和癥狀控制,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究：入組標(biāo)準(zhǔn),組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)晚期NSCLC 既往未接受化療 入組前3周內(nèi)未進(jìn)行任何其他形式的治療 允許既

10、往接受放療 KPS70分 符合SWOG標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶 年齡19歲 預(yù)計(jì)生存超過12周 正常骨髓造血功能,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究：基線特征-1,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究：基線特征-2,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療：誘導(dǎo)化療階段的療效,可評(píng)估患者 (n=338),Broodowicz T et al, Lung C

11、ancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療顯著延長進(jìn)展時(shí)間,健擇組：6.6個(gè)月 BSC組：5.0個(gè)月,研究全程：起始于健擇順鉑誘導(dǎo)化療,32%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療顯著延長進(jìn)展時(shí)間,維持階段：起始于維持治療隨機(jī)的時(shí)間點(diǎn),健擇組：3.6個(gè)月 BSC組：2.0個(gè)月,80%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療延長總生存未達(dá)顯著性,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006;

12、 52:155-163.,中位生存期 (月),P=0.195,P=0.172,健擇維持治療后，緩解率比治療前顯著提高,誘導(dǎo)期內(nèi)，健擇組 vs. BSC組：p=0.352 維持期內(nèi)，健擇組 vs. BSC組：p=0.554,客觀緩解率,P0.001,P=0.125,18.1%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇維持組顯著延長KPS80者的總生存,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,中位生存期 (月),健擇維持組顯著降低KPS80者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),Broodowicz

13、T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,30%,30%,健擇維持治療未明顯增加不良反應(yīng),3/4度不良反應(yīng),Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇維持治療延緩癥狀惡化的情況,回顧性分析健擇維持治療臨床研究癥狀資料 采用LCSS對(duì)基線和每個(gè)周期的患者從6種癥狀上進(jìn)行分級(jí) 共有171例患者隨機(jī)入組 健擇加BSC：n=118 BSC：n=53 進(jìn)行LCSS評(píng)估,LCSS=Lung Cancer Symptom Scale,Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Mee

14、ting Abstract No.7140.,健擇維持治療顯著降低各癥狀惡化風(fēng)險(xiǎn),總體癥狀 (HR=0.59，p=0.013) 食欲減退 (HR=0.52，p=0.042) 疼痛 (HR=0.55，p=0.039),Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.,41%,48%,45%,健擇維持治療的研究結(jié)論,健擇聯(lián)合順鉑一線化療獲益患者，繼以健擇單藥維持化療可顯著延長腫瘤進(jìn)展時(shí)間 對(duì)于一般狀況比較好的患者，健擇單藥維持化療可顯著改善生存期 健擇維持治療能顯著降低各癥狀惡化風(fēng)險(xiǎn) 健擇單藥維持治療毒性反應(yīng)輕微,Brood

15、owicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇 長春瑞濱 多西他賽 健擇 靶向藥物,III期NSCLC同步放化療后維持治療的SWOG0023研究,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療總生存期不如安慰劑,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,P=0.013 HR=0.633 95% CI: 0.44-0.91,III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療無進(jìn)展生存期與安慰

16、劑相似,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,P=0.17 HR=0.80 95% CI: 0.58-1.10,兩組死亡事件的分析,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,研究不良反應(yīng)發(fā)生率,3/4度不良反應(yīng),Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,SWOG0023研究結(jié)論,吉非替尼用于III期NSCLC患者同步放化療后的維持治療，與安慰劑組比較，無明顯毒副作用的增加，但患者生存時(shí)間減少 值得思考在這類研究設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)選擇EGFR通路相關(guān)的特定人群。,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,維持治療對(duì)NS