1、手性拆分法包合拆分法的原理及應(yīng)用本文簡(jiǎn)要介紹了包裹體分裂法的原理和應(yīng)用關(guān)鍵詞：包合解析，包合配合物，氫鍵一種新的拆分方法手性包合絡(luò)合摘要：手性包合絡(luò)合拆分外消旋化合物。還討論了包合物的手性識(shí)別原理。關(guān)鍵詞：分辨率，手性識(shí)別，氫鍵。手性是自然界中常見的現(xiàn)象，構(gòu)成生物體的基本物質(zhì)如氨基酸和糖是手性分子1。氨基酸和糖類等堿性物質(zhì)是手性分子。手性分子的重要性不僅表現(xiàn)在生物相關(guān)領(lǐng)域，而且表現(xiàn)在功能材料領(lǐng)域，如液晶、非線性光學(xué)材料和導(dǎo)電聚合物。隨著醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)光學(xué)活性化學(xué)品的需求越來越大。目前，手性藥物在市場(chǎng)上占有很大的比重，許多生物活性化合物的對(duì)映體通常具有不同程度的言語甚至不同的生理功

2、能。手性對(duì)映體在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程中與大分子結(jié)合，產(chǎn)生不同的藥理作用。它們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子嚴(yán)格的手性匹配和分子識(shí)別來實(shí)現(xiàn)的，并且在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程和毒性方面存在顯著差異2。隨著對(duì)手性分子認(rèn)識(shí)的加深，對(duì)單一手性物質(zhì)的需求越來越大，對(duì)其純度的要求也越來越高。獲得單一手性物質(zhì)的方法大致有三種3:手性源合成：最常用的方法，但由于天然手性物質(zhì)種類有限，很難合成各種目標(biāo)產(chǎn)物，而且合成路線多，這也使得產(chǎn)品成本非常高。不對(duì)稱合成：是在催化劑或酶的作用下合成過量單一對(duì)映體化合物的方法。具有高光學(xué)產(chǎn)率的不對(duì)稱化學(xué)合成的反應(yīng)仍然受到限制，并且所獲得的產(chǎn)物的光學(xué)純度對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用來

3、說仍然不夠高；生物不對(duì)稱合成具有高選擇性和溫和的反應(yīng)條件，但由于對(duì)底物要求高、反應(yīng)速度慢和產(chǎn)物分離困難，限制了其應(yīng)用。外消旋體拆分方法：外消旋體在拆分劑的作用下拆分成對(duì)映體。成本低，應(yīng)用廣泛。盡管通過不對(duì)稱合成獲得單一對(duì)映體藥物更合理、更有吸引力，但拆分外消旋藥物或中間體仍是獲得單一對(duì)映體藥物的主要方法。據(jù)報(bào)道，約65%的非天然手性藥物是通過拆分獲得的?；瘜W(xué)拆分是外消旋體拆分最廣泛使用的方法。經(jīng)典的化學(xué)拆分是化學(xué)拆分，其使用光學(xué)活性有機(jī)酸或堿與對(duì)映體反應(yīng)形成非對(duì)映體衍生物(或鹽)，其通過分級(jí)結(jié)晶分離，然后被無機(jī)酸或堿分解以獲得光學(xué)活性產(chǎn)物。因?yàn)楸环纸獾幕衔锉仨氉兂伤峄驂A，所以這種方法受限于被

4、分解化合物的類型。1夾雜物分裂法外消旋拆分可分為化學(xué)拆分、酶拆分、色譜拆分、逆流提取和膜分離。經(jīng)典的化學(xué)拆分通常使用光學(xué)純的拆分試劑和外消旋體形成兩種非對(duì)映體鹽，這兩種鹽通過結(jié)晶分離，然后轉(zhuǎn)化成兩種相應(yīng)的對(duì)映體。例如，D-酒石酸被用于分解腎上腺素、去氧腎上腺素、對(duì)羥基苯甘氨酸和乙胺丁醇中間體，以外消旋氨基丁醇；d-樟腦磺酸拆分苯甘氨酸和四咪唑：辛可尼定拆分萘普生。經(jīng)典拆分方法的局限性在于它們只適用于有機(jī)酸或有機(jī)堿。1.1夾雜物的過程和分裂方法包裹體拆分不涉及化學(xué)反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單。主要有結(jié)晶法和懸浮法4。1.1.1結(jié)晶方法結(jié)晶是目前應(yīng)用最廣泛的方法，因?yàn)樗僮骱?jiǎn)單，時(shí)間短。結(jié)晶方法是將光學(xué)純的主體

5、化合物和客體(外消旋物)溶解在特定的溶劑中，主體和客體通過氫鍵或電子二次作用形成包合絡(luò)合物和沉淀。通常，宿主分子可以選擇性地包括某種對(duì)映體，以形成更穩(wěn)定且溶解性更低的包合物，該包合物以結(jié)晶形式沉淀，并且通過過濾將固體從母液中分離出來。從而達(dá)到分離對(duì)映體的目的。1.1.2懸掛方法懸浮法一般在室溫下攪拌進(jìn)行，以正己烷和水為溶劑，將客人溶解在其中；宿主是以固體的形式懸浮在前者中的。在兩相界面處，固體主體分子和客體分子經(jīng)過一定時(shí)間后達(dá)到包合和溶解的平衡。宿主分子選擇性地包含某種對(duì)映體以形成更穩(wěn)定的包合物，并且平衡逐漸向包合物移動(dòng)。同樣，固相和液相通過過濾分離，從而達(dá)到分離對(duì)映體的目的。然而，這一過程比

6、結(jié)晶慢得多，耗時(shí)也更長。這種方法的應(yīng)用范圍不是很廣。1.2夾雜物分裂的優(yōu)點(diǎn)用于包合拆分的主體化合物是手性分子，被識(shí)別的客體化合物是一對(duì)手性對(duì)映體，其識(shí)別過程是手性識(shí)別過程。在包合拆分中，主體分子和客體分子之間沒有化學(xué)反應(yīng)，因此與經(jīng)典的化學(xué)拆分相比，包合拆分具有以下優(yōu)點(diǎn)：可以拆分含有各種官能團(tuán)的化合物，如醇、醚、環(huán)氧化合物、酮、酯、內(nèi)酰胺、亞砜、亞磷酸酯等；分辨率的產(chǎn)率和e.e值非常高。主體可以很容易地從客體中分離出來，并通過諸如柱、溶劑交換和逐步蒸餾等手段回收，具有溫和的分離條件和簡(jiǎn)單的操作；手性拆分劑易于回收。因此，本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模生產(chǎn)，具有較高的工業(yè)價(jià)值。1.3夾雜物分裂法的原理

7、包合拆分是近20年來發(fā)展起來的一種新的外消旋化合物拆分方法。日本東大教授首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了這一現(xiàn)象，他首次利用氯化N-芐基辛可尼定作為包合宿主成功地拆分了甲醇中的外消旋聯(lián)萘酚5。該方法是超分子化學(xué)在拆分中的應(yīng)用。該方法的基本原理是利用手性主體化合物通過弱分子間力，如氫鍵或分子間力，選擇性地與外消旋客體化合物中的一種對(duì)映體形成穩(wěn)定的超分子配合物，即沉淀包合配合物，從而達(dá)到分離對(duì)映體的目的。同時(shí)，包合物的形成需要主體化合物(如聯(lián)萘酚或2，2-二羥基-1，1-聯(lián)萘酚，2，2-二羥基-9，9-聯(lián)萘酚)在客體分子之間形成有效且強(qiáng)的分子識(shí)別能力。2，2-二羥基-1，1-聯(lián)萘2，2-二羥基-9，9-聯(lián)蒽盡管包

8、合物中的主體分子和客體分子之間沒有化學(xué)鍵，但是它們之間的緊密結(jié)合仍然使得包合物的物理和化學(xué)性質(zhì)與單獨(dú)的主體化合物和客體化合物有很大不同。包合物中主客體分子的相互作用程度可以通過熒光光譜、紫外光譜、紅外光譜、拉曼光譜、鎘光譜、核磁共振氫譜、熱值滴定、x光衍射、分子理論計(jì)算等方法來研究。其中，最直觀的方法是x光衍射，它可以直接獲得分子團(tuán)相互作用的信息，進(jìn)而推斷分子選擇性識(shí)別的機(jī)理。近二十年來，包含分裂法取得了很大進(jìn)展。然而，到目前為止，這種拆分方法仍然缺乏嚴(yán)格的理論指導(dǎo)，理想的拆分試劑只能通過經(jīng)驗(yàn)嘗試才能找到。2主要手性化合物的包合拆分在包涵體拆分中，宿主分子的設(shè)計(jì)和合成非常重要。事實(shí)上，由于其在

9、分析、合成和材料科學(xué)中潛在的應(yīng)用價(jià)值，如何設(shè)計(jì)一種新的包含體系已經(jīng)引起了科學(xué)界越來越多的關(guān)注。從現(xiàn)有文獻(xiàn)來看。主要分子主要分為以下幾類6。2.1炔醇化合物手性包合拆分屬于分子手性識(shí)別的范疇。早在1933年，伊森和斯特德曼就提出了分子手性識(shí)別中“三點(diǎn)相互作用”的概念，直到1948年奧格斯頓解釋了酶催化的L-絲氨酸脫羰反應(yīng)后才被接受。此后，“三點(diǎn)相互作用”被用作生物對(duì)映選擇性的基本作用模式，并迅速擴(kuò)展到其他領(lǐng)域。幾篇文章很好地闡述了分子手性識(shí)別的原理。在分子手性識(shí)別中，最重要的是手性主體分子的手性必須反映在與客體分子的相互作用中。在手性主體分子和客體分子形成的包合物中，更重要的作用力是氫鍵、-相互

10、作用和空間效應(yīng)，幾乎所有的包合物中都存在氫鍵7。早在1981年，托達(dá)就在手性包合拆分方面做了大量的研究工作。他用化合物馬錢子堿成功地拆分了化合物1和化合物2。F.Toda還發(fā)現(xiàn)，與化合物1和2相似的化合物3不能與馬錢子堿形成包合物。這一結(jié)果似乎表明客體分子中的芳香官能團(tuán)是它們與馬錢子堿形成包合物所必需的。在進(jìn)一步的研究中，托達(dá)成功地將化合物1和化合物2與Sparteine化合物H-2以及光學(xué)純的化合物1或化合物2也可用于拆分司帕坦。用馬錢子堿拆分化合物4和化合物5時(shí)，發(fā)現(xiàn)包合物的形成取決于分子中R基團(tuán)的大小，R基團(tuán)的增加有利于包合物的形成。當(dāng)托達(dá)用聯(lián)萘酚(化合物H-3)拆分化合物6和7時(shí)，發(fā)現(xiàn)

11、化合物6的r基團(tuán)在間位時(shí)能被有效拆分；然而，當(dāng)化合物7被聯(lián)萘酚分解時(shí)，7a和7b得到100%的e，7b和7f只能得到25%的e，7c和7e不能與聯(lián)萘酚形成包合物。仔細(xì)比較聯(lián)萘酚(H-3)和化合物6a的晶體結(jié)構(gòu)，可以發(fā)現(xiàn)它們具有相似的分子骨架形狀。結(jié)合聯(lián)萘酚拆分化合物7的結(jié)果，主客體相似的分子骨架形狀似乎有利于分子間的選擇性包裹。在上述研究成果的基礎(chǔ)上，托達(dá)設(shè)計(jì)了一系列具有羥基官能團(tuán)的高空間位阻芳香化合物(H4 H9)，用于拆分各種醇類、酮類、酯類、亞砜類等化合物。2.2聯(lián)萘酚化合物伯胺的光學(xué)拆分通常首先衍生成非對(duì)映體鹽，然后通過柱色譜和重結(jié)晶分離非對(duì)映體。由于伯胺的無機(jī)鹽容易與冠醚形成氫鍵，其

12、光學(xué)拆分也可以采用包合拆分的方法。1973年，克拉姆研究了由聯(lián)萘酚衍生的冠醚對(duì)-苯乙胺鹽(化合物43)的手性識(shí)別8。D.克拉姆通過核磁共振發(fā)現(xiàn)手性主體化合物(硫，硫)-氫-11可以選擇性地包括(硫)-43。在0時(shí)，包合物(S，S)-h11比(S，S)-h11更穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，手性主體化合物h11的手性識(shí)別能力強(qiáng)于h12和H13。作者認(rèn)為具有C軸對(duì)稱性的手性主體化合物可以為客體化合物提供兩個(gè)具有相同手性環(huán)境的封閉面，有助于提高手性主體分子的對(duì)映體識(shí)別能力。在此基礎(chǔ)上，克拉姆等人系統(tǒng)地研究了主客體分子上的取代基對(duì)客體分子對(duì)映體分配系數(shù)的影響。結(jié)果表明，增加主客體分子的剛性有利于提高手性主分子

13、的對(duì)映體識(shí)別能力。2.3生物堿和天然產(chǎn)物衍生物山下等人發(fā)現(xiàn)冠醚衍生物對(duì)-苯基甘氨酸乙酸甲酯高氯酸鹽具有一定的手性識(shí)別能力后，布拉德肖等人利用x光衍射、1H-核磁共振和經(jīng)驗(yàn)場(chǎng)計(jì)算研究了吡啶并18-冠-6-體系(H-16H-18)對(duì)有機(jī)胺高氯酸鹽(46)的手性識(shí)別。J.布拉德肖等人發(fā)現(xiàn)客體分子上的取代基極大地影響了包合物的穩(wěn)定性。通過適當(dāng)選擇取代基R(如苯基、萘基等)。)，增強(qiáng)R和吡啶環(huán)之間的 -相互作用可以進(jìn)一步穩(wěn)定包合物。結(jié)果表明，當(dāng)化合物的R基團(tuán)為萘環(huán)時(shí)，萘環(huán)與手性主體化合物的吡啶環(huán)平行，它們之間的距離隨客體分子的對(duì)映體構(gòu)型而變化。然而，手性主體上的取代基對(duì)包合物穩(wěn)定性的影響沒有表現(xiàn)出明顯的

14、規(guī)律性，這可能是由于手性主體分子上的大取代基不僅增加了分子剛性，而且增加了分子間的空間位阻。這種空間位阻使得客體分子的萘環(huán)和手性主體化合物的吡啶環(huán)不能很好地平行，從而部分影響了主體分子和客體分子之間的-相互作用。然而，當(dāng)手性主體化合物的取代基是苯基和萘基時(shí)，仍然觀察到對(duì)映體識(shí)別能力的提高。在上述研究成果的基礎(chǔ)上，布拉德肖等人設(shè)計(jì)了大環(huán)穴狀結(jié)構(gòu)來拆分有機(jī)胺鹽化合物。2.4酒石酸衍生物酒石酸衍生物是非常重要的手性拆分劑。目前，許多手性化合物被酒石酸及其衍生物拆分。目前，它已應(yīng)用于亞砜類化合物和烷基吡啶亞砜類化合物。它顯示出很強(qiáng)的識(shí)別對(duì)映體的能力。一般認(rèn)為，它識(shí)別聚合物的能力來自分子的剛性，分子內(nèi)的

15、氫鍵在雙氧和四個(gè)苯基和兩個(gè)羥基之間。還有酰胺化合物、肽化合物等。作為活躍的主體。3.應(yīng)用3.1環(huán)糊精手性選擇體系在包合物拆分中的應(yīng)用環(huán)糊精是一種由1，4-糖苷鍵連接的含有右旋葡萄糖單元的環(huán)狀寡糖。由于羥基(葡萄糖的2，3，6位)的存在，它們具有圓錐形的無蓋腔，內(nèi)腔相對(duì)疏水，外殼相對(duì)親水。鎘的分子結(jié)構(gòu)為圓錐形，一端寬，另一端窄，中間有一個(gè)孔，這是鎘包裹體形成的基礎(chǔ)10。由于環(huán)糊精特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，它在手性包合和拆分中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。一般來說，各種類型的環(huán)糊精對(duì)色譜和電泳分析中的各種基本參數(shù)都有影響，包括保留值、效率和分辨率，因此可以定性和定量地分離許多對(duì)映體。3.2工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用1奧美拉唑是一種具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蜓苌?，是僅次于奧美拉唑的第二種質(zhì)子泵抑制劑。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，一種異構(gòu)體的生理活性是另一種異構(gòu)體的兩倍，但是沒有有效的方法獲得光學(xué)純的蘭索拉唑11-12。中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所研究員鄧用一種構(gòu)型的聯(lián)萘酚拆分抗?jié)兯帄W美拉唑，同時(shí)得到兩種構(gòu)型的旋光異構(gòu)體。產(chǎn)品光學(xué)純度大于99%，收率大于60%，手性拆分試劑循環(huán)利用率大于80%。與其他拆分方法相比，該方法具有很大的優(yōu)勢(shì)：拆分過程中不涉及化學(xué)反應(yīng)，光學(xué)純的主體分子和外消旋客體分子的異構(gòu)體通過氫鍵和電子二級(jí)等非共價(jià)相互作用形成包合物；手性源易于回收，易于重復(fù)使用，易于規(guī)?；?，具有很高