1、.,1,骨肉瘤的化療進(jìn)展,骨肉瘤化療進(jìn)展,.,2,目錄Contents,.,3,骨肉瘤的概述(一）,骨肉瘤的定義 骨肉瘤是原發(fā)于骨組織的最常見惡性腫瘤。 其特點(diǎn)是瘤細(xì)胞直接形成腫瘤骨樣組織，過去又稱成骨肉瘤。 惡性程度高，預(yù)后差，截肢后3-5年生存率僅5-20%。 骨肉瘤的分類 骨肉瘤分中心性和表面性兩類。 中心性（髓性）中又分為普通中心性、血管擴(kuò)張性、骨內(nèi)高分化性、圓形細(xì)胞性。 表面性分為骨旁（皮質(zhì)旁）、骨膜型、高度惡性表面骨肉瘤。 普通中心性骨肉瘤為典型骨肉瘤，占80%，也是我們常熟知的骨肉瘤。其他類型均為骨肉瘤亞型，比較少見。,.,4,骨肉瘤的概述(二）,流行病學(xué) 人類惡性腫瘤中，骨肉瘤

2、的發(fā)生率為0.2%，每年一百萬人發(fā)生2-3例。 在原發(fā)骨腫瘤中，骨肉瘤僅次于漿細(xì)胞骨肉瘤，為最常見的骨腫瘤之一。 好發(fā)部位為長(zhǎng)管骨，最常見是股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，其次為肱骨上端，其他骨如脊柱、肋骨也可發(fā)生。 好發(fā)年齡在15-25歲（占75%），男性多于女性，約1.4:1，各年齡組均有報(bào)道，但占少數(shù)。,.,5,骨肉瘤的診斷（一）,骨肉瘤的臨床表現(xiàn) 疼痛、腫脹、功能障礙為主要癥狀。 疼痛為最常見，往往是最早出現(xiàn)的癥狀。開始常為間歇性隱痛，很快轉(zhuǎn)為持續(xù)性劇痛。夜間疼痛尤明顯。 易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，最常見為肺轉(zhuǎn)移，可出現(xiàn)胸痛、咳血等癥狀。還常出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 早期一般無全身癥狀，后期可能出現(xiàn)消

3、瘦、發(fā)熱、貧血等。,.,6,骨肉瘤的診斷（二）,實(shí)驗(yàn)室檢查 堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶 影像資料 X線：成骨性骨硬化灶和溶骨性破壞，骨膜反應(yīng)見Codman三角和“日光照射”現(xiàn)象 CT：可以確定髓內(nèi)和軟組織范圍，定性意義不大。 MRI：和CT作用類似，比CT顯示更清楚。,.,7,骨肉瘤的診斷（三）,影像資料 放射性核素掃描（ECT）：明確原發(fā)灶部位及骨和骨骼外轉(zhuǎn)移部位，定位簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確。,數(shù)字減影血管造影（DSA）：明確腫瘤的血運(yùn)情況。,.,8,骨肉瘤的診斷（四）,病理學(xué)檢查 穿刺活檢：創(chuàng)傷小、污染少，準(zhǔn)確率低。 切開活檢：創(chuàng)傷大、易污染，準(zhǔn)確率高。 大體標(biāo)本 顯微鏡下表現(xiàn) 體積大，魚肉樣改變 多形性

4、肉瘤樣基質(zhì)組織,.,9,骨肉瘤的診斷（五）,外科分期（GTM) 惡性程度（G）： 病程、癥狀、組織學(xué)檢查 局部侵襲（T）： 影像資料、間室累及情況 轉(zhuǎn)移（M）： 局部及遠(yuǎn)處 AJCC提出TNM分期（詳見下頁） 組織學(xué)級(jí)別（G） 腫瘤大?。═） 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N） 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M） CT：可以確定髓內(nèi)和軟組織范圍，定性意義不大。 MRI：和CT作用類似，比CT顯示更清楚。,.,10,骨肉瘤的診斷（六）,TNM分期,.,11,骨肉瘤的治療,骨肉瘤的治療是多學(xué)科協(xié)助的綜合治療。 二十世紀(jì)七十年代前，基本行截肢手術(shù)，五年生存率低于20%。 二十世紀(jì)七十年代后，隨著輔助化療和新輔助化療的出現(xiàn)，聯(lián)合保肢手

5、術(shù)為主要治療方式，五年生存率提高到50-75%。 目前推薦新輔助化療、化療后評(píng)估、手術(shù)治療、術(shù)后輔助化療的治療模式。不能耐受高強(qiáng)度化療的立即手術(shù)，新輔助化療后仍不能手術(shù)的可考慮放療。 隨訪：手術(shù)后最初2年，每3個(gè)月一次；第3年，每4個(gè)月一次；第4、5年，每6個(gè)月一次；以后，每年一次至術(shù)后10年。每次隨訪的內(nèi)容包括：全面體檢、局部線、骨掃描、胸部影像學(xué)檢查（胸部CT）、功能評(píng)分。,.,12,骨肉瘤的化療(一）,骨肉瘤的化療 1972年，Jaffe報(bào)道了大劑量甲氨蝶呤及亞葉酸鈣解救治療骨肉瘤，不僅能使無瘤生存率提高，對(duì)轉(zhuǎn)移灶也有控制。 化療藥物主要包括：阿霉素、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺等

6、推薦給藥方式可考慮序貫用藥或聯(lián)合用藥，選用兩種以上藥物，動(dòng)脈或靜脈給藥(MTX、IFO不適合動(dòng)脈給藥) 推薦劑量的范圍為：甲氨蝶呤8-10g/m2/2w，異環(huán)磷酰胺15g/m2/3w，阿霉素90mg/m2/3w，順鉑120-140mg /m2/2w 國際上關(guān)于骨肉瘤的化療方案眾多，包括多個(gè)版本的T方案、不同歷史時(shí)期的COSS方案和Rizzoli方案等等，但是，盡管不同的治療中心采用的具體方案各異，但由于使用的類似的藥物種類和劑量強(qiáng)度，其治療效果是類似的。因此，中國CSCO共識(shí)并不推薦化療方案，但強(qiáng)調(diào)藥物種類和劑量強(qiáng)度。 骨肉瘤的化療分類 新輔助化療 輔助化療,.,13,骨肉瘤的化療(二）,骨肉

7、瘤的新輔助化療 新輔助化療并不影響總生存率。 其優(yōu)點(diǎn)：1、化療期間有足夠的時(shí)間進(jìn)行保肢手術(shù)設(shè)計(jì)； 2、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促使腫瘤邊界清晰化，使得外科手術(shù)更易于進(jìn)行； 3、有效的新輔助化療可以有效地降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，使得保肢手術(shù)可以更 安全地進(jìn)行。 化療推薦藥物為大劑量甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑 用藥時(shí)間達(dá)4-6周期(2-3個(gè)月) ，保證化療劑量強(qiáng)度。 新輔助化療的療效評(píng)估 臨床表現(xiàn)、癥狀變化、患肢周徑差變化 X線、CT、MRI檢查看腫瘤表現(xiàn)、破壞程度、累及范圍變化 ECT檢查看濃聚范圍及濃集度變化 化療反應(yīng)好表現(xiàn)：癥狀減輕、界限清晰、骨化完全、腫瘤縮小、核素濃聚降低,.,14,骨肉瘤的化

8、療(三）,骨肉瘤的輔助化療 眾多數(shù)據(jù)均顯示輔助化療能夠顯著提高患者生存率，其主要原因在于化療能夠殺滅肺微小轉(zhuǎn)移灶或者延遲肺轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時(shí)間。 目前術(shù)前化療療效好的，術(shù)后可維持術(shù)前化療藥物種類和劑量強(qiáng)度；術(shù)前化療療效不好的則需更換藥物或加大劑量強(qiáng)度。 化療推薦藥物為大劑量甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑 用藥時(shí)間達(dá)12-18周期(8-12個(gè)月) ，保證化療劑量強(qiáng)度。 應(yīng)注意的是骨肉瘤化療劑量大、毒性高，各中心均出現(xiàn)過因化療毒副作用而導(dǎo)致病人死亡的情況。各治療單位應(yīng)根據(jù)本單位的能力及經(jīng)驗(yàn)，合理調(diào)整骨肉瘤化療的劑量強(qiáng)度，以保障病人的醫(yī)療安全。 腫瘤復(fù)發(fā)的治療 建議行手術(shù)治療，術(shù)后再次進(jìn)行化療。 對(duì)

9、于復(fù)發(fā)時(shí)間間隔小于術(shù)后1年者的患者，建議換二線化療；而復(fù)發(fā)時(shí)間間隔超過1年者可考慮原一線方案化療。 術(shù)后邊緣陽性者，如果能夠接受手術(shù)，可考慮行擴(kuò)大切除或截肢術(shù)，如果不能接受手術(shù)，可考慮行局部放療。 支持治療,.,15,骨肉瘤的化療進(jìn)展(一）,骨肉瘤化療尤其是新輔助化療的不斷進(jìn)步,使得骨肉瘤患者預(yù)后大為改善。 目前對(duì)骨肉瘤化療的研究主要集中于如何克服腫瘤細(xì)胞耐藥性、減少化療毒性作用等方面,希望能在爭(zhēng)取理想的腫瘤壞死率情況下,結(jié)合患者臨床預(yù)后因素, 制定個(gè)體化化療方案。 通過給予新型治療藥物、改進(jìn)藥物組合、給藥劑量、給藥順序和途徑等方法,改善骨肉瘤患者的結(jié)局。,.,16,骨肉瘤的化療進(jìn)展(二）,骨

10、肉瘤經(jīng)典四大化療藥物：阿霉素、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺， 仍然是化療最常用的藥物。采取聯(lián)合兩種或兩種以上藥物化療方案來克服耐藥， 通過更換同類藥物中毒副作用較小的藥物，如順鉑換成卡鉑，阿霉素?fù)Q成表阿 霉素等，減少副反應(yīng)。 以下為NCCN推薦的一線化療方案 順鉑+阿霉素 MAP（大劑量甲氨蝶呤+順鉑+阿霉素） 阿霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑+大劑量甲氨蝶呤 異環(huán)磷酰胺+順鉑+表阿霉素,.,17,骨肉瘤的化療進(jìn)展(三）,通過給予新型治療藥物、改進(jìn)藥物組合，改善骨肉瘤化療療效。 以下為NCCN推薦的一線化療方案二線化療方案 多西紫杉醇+吉西他濱 環(huán)磷酰胺+依托泊苷 環(huán)磷酰胺+托普替康 吉西他濱 異

11、環(huán)磷酰胺+依托泊苷 異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷 大劑量甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+依托泊苷,.,18,骨肉瘤的化療進(jìn)展(四）,關(guān)注老年患者的化療 骨肉瘤老年人（40歲）發(fā)病率不高，報(bào)道較少，但是老年患者一般預(yù)后極差。主要原因考慮：年齡大，一般情況差，化療難度大； 年齡越大，中軸骨發(fā)生率增高，手術(shù)切除難度大。 化療藥物推薦順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺 大劑量甲氨蝶呤不建議使用，除非以上三種藥物化療后壞死率極低，才考慮使用 甲氨蝶呤，劑量不易超過8g/m2,.,19,骨肉瘤的治療進(jìn)展,NCCN推薦的骨肉瘤除化療外的二線治療 （153）Sm-EDTMP 釤153-乙二胺四亞甲基膦酸 放射性核素，治療原發(fā)性骨腫瘤、成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤的疼痛治療。 Ra223 二氯化鐳223 發(fā)射a粒子的放射性核素鐳-223，治療有癥狀的骨腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤。 索拉非尼 治療無法切除的晚期和轉(zhuǎn)移性骨肉瘤，目前研究提示極具潛力、有非常短暫 的治療活性，被NCCN推薦為骨肉瘤二線治療。 索拉非尼+依維莫司 NCCN推薦二線治療進(jìn)展、不能手術(shù)、高級(jí)版骨肉瘤的患者。,.,20,小結(jié),骨肉瘤是青少年最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤。 臨床表現(xiàn)主要為疼痛、腫脹和功能障礙。最常見轉(zhuǎn)移部位是肺，可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨跳躍轉(zhuǎn)移。 檢查包括LDH、X線、CT、MRI、ECT、DSA等。 骨肉瘤的規(guī)范的治療模式是：術(shù)前化療-外科手術(shù)-術(shù)后化療。 骨肉