1、.,1,痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展,.,2,痛風(fēng)的流行病學(xué) 尿酸的產(chǎn)生及排泄 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 高尿酸血癥的臨床意義 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療,內(nèi)容提要,.,3,歷史,公元前五世紀(jì)在世界各地記載一種病，它發(fā)病快，來(lái)去如風(fēng)，并伴有劇烈疼痛，因而取名痛風(fēng) 痛風(fēng)是一種常見(jiàn)病,歐美國(guó)家總?cè)巳和达L(fēng)發(fā)病率約0.13%0.37%，近20年來(lái)逐年上升,.,4,痛風(fēng)的流行病學(xué),發(fā)病率高，多見(jiàn)于中老年男性及絕經(jīng)后婦女 美國(guó)白種男性：累積患病率 8.6，原發(fā)性痛風(fēng) 5.91 中國(guó)上海：男 0. 77 ，女 0. 34 ，合計(jì)為 0.342 存在種族差異，歐美及日本的發(fā)病率高于我國(guó) 原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病率逐年上升 19

2、771978 20.2/10萬(wàn)，19951996 45.9/10萬(wàn)3 痛風(fēng)約占風(fēng)濕病門診的5.015,1.Roubenoff et al.JAMA.1991,266:3004-3007. 2.Chen S,et al. Chin Med J ,1998 ,111 :2282-2230. 3.Arromdee et al .J Rheumatol. 2002,29:2403-2406.,.,5,我國(guó)高尿酸血癥流行病學(xué)研究,.,6,高尿酸血癥與痛風(fēng),高尿酸血癥（Hyperuricemia）：370C時(shí)血清中尿酸含量男性超過(guò)420mol/L (7.0mg/dl)；女性超過(guò)357mol/L (6.0m

3、g/dl) 痛風(fēng)（gout）：尿酸在血液中飽和，尿酸鹽結(jié)晶沉積導(dǎo)致特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、間質(zhì)性腎炎等一種疾病，嚴(yán)重者呈關(guān)節(jié)畸形及功能障礙,.,7,尿酸的生理作用,尿酸是人體特有的天然水溶性抗氧化物，清除氧自由基及 其他活性自由基的作用，比抗壞血酸有更顯著的增強(qiáng)紅細(xì)胞 膜脂質(zhì)抗氧化，抗細(xì)胞溶解和凋亡的作用 生物進(jìn)化到人和猿的階段，尿酸酶基因才完全失活，保持體液的高尿酸水平是進(jìn)化的表現(xiàn)，可能是人類比其他哺乳動(dòng)物長(zhǎng)壽的原因之一（人類300 umol/L vs 牛 20 umol/L） 心肌梗死、腦卒中時(shí)的高尿酸血癥可能是代償性的，具有一定的保護(hù)作用 血尿酸低于120 umol/L可引起免疫功能低

4、下,.,8,痛風(fēng)的流行病學(xué) 尿酸的產(chǎn)生及排泄 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 高尿酸血癥的臨床意義 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療,內(nèi)容提要,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,尿酸的產(chǎn)生,尿酸的排泄,內(nèi)源性尿酸,外源性尿酸,80%,20%,每天產(chǎn)生750mg,尿酸池(1200mg),腎臟排泄 2/3,腸內(nèi)分解 1/3,進(jìn)入尿酸池,60%參與代謝,每天排泄500-1000mg,.,11,腎臟排泄尿酸,.,12,腎臟近曲小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體, URAT-1 電壓驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體 galectin-9

5、hOAT 1/3 鈉離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體 X 有機(jī)陰離子,.,13,URAT-1 尿酸鹽陰離子交換器,URAT1基因位于染色體11q13 參與尿酸鹽重吸收過(guò)程 該轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程為通道介導(dǎo)，有飽和現(xiàn)象， 不受膜電壓和細(xì)胞內(nèi)外pH值影響 與尿酸鹽交換的主要為有機(jī)陰離子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸鹽等 正常人體內(nèi)苯溴馬隆、丙磺舒均影響尿酸鹽經(jīng)URAT1排泄，說(shuō)明URAT1是促進(jìn)尿酸排泄藥物的作用靶點(diǎn)。,.,14,galectin-9 半乳糖苷結(jié)合蛋白,其基因定位于17號(hào)染色體短臂 尿酸鹽單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（UAT），參與分泌過(guò)程 電壓敏感，乳糖、葡萄糖可影響其活性 管腔內(nèi)的吡嗪酰胺可阻斷其活性,.,15,OTA 有機(jī)陰離

6、子轉(zhuǎn)運(yùn)體,hOTA1 基因位于染色體11q13.1 電中性的對(duì)氨基馬尿酸/-酮戊二酸交換子 底物廣泛，尿酸鹽、環(huán)核苷酸、二羧酸鹽、ACEI、葉酸、氨甲喋呤等 將尿酸鹽從管周間隙攝入腎小管細(xì)胞,hOTA2 基因位于染色體11q11.7 有機(jī)陰離子/二羧酸鹽交換子 底物廣泛，與OTA1類似 受性激素調(diào)節(jié) 參與尿酸鹽分泌？重吸收？,.,16,痛風(fēng)的流行病學(xué) 尿酸的產(chǎn)生及排泄 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 高尿酸血癥的臨床意義 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療,內(nèi)容提要,高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制,高尿酸血癥,原發(fā)性高尿酸血癥,繼發(fā)性高尿酸血癥,酶代謝缺陷,分子代謝缺陷,生成過(guò)多,排泄減少,1%,10%,90%,嘌呤合

7、成增多,核酸轉(zhuǎn)換增加,腎臟排泄減少,.,18,高尿酸血癥的診斷,尿尿酸排泄量 800 mg/d(普食) 或600 mg/d(低嘌呤飲食) 24 h 尿酸排泄超過(guò)1000mg為尿酸產(chǎn)生過(guò)多 24 h 尿酸排泄少于600mg為尿酸排泄不良 尿酸清除率(Cua) 12 ml/分 方法：收集60分鐘尿，測(cè)Uua，同時(shí)測(cè)Sua，計(jì)算每分鐘 尿酸排泄量和血尿酸值之比 Cua/Ccr 10% 尿酸生成過(guò)多 5% 尿酸排泄減少 5%-10% 混合性,.,19,原發(fā)性痛風(fēng)的病因,90%,10%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,尿酸排泄減少,尿酸產(chǎn)生過(guò)多,.,20,尿酸排泄動(dòng)力學(xué),血漿尿酸鹽 ，m

8、g/100ml,U urate V, mg/min,Koopman,ed.In:Arthritis and ailled conditions.14th ed.lippincott,2001:2316.,.,21,原發(fā)性尿酸排泄減少的原因,腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體功能異常 家族幼年性高尿酸血癥腎病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy , FJHN)：常染色體顯性遺傳, 幼年就出現(xiàn)高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、由于間質(zhì)纖維化導(dǎo)致慢性腎功能衰竭等。編碼尿調(diào)節(jié)素的基因突變可能導(dǎo)致FJHN。,.,22,原發(fā)性尿酸生成過(guò)多的原因,大部分為多基因遺傳缺陷 PRPS亢

9、進(jìn) X伴性染色體遺傳 HGPRT缺乏 X伴性染色體遺傳 N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶( MTHFR) 基因C677T 突變、3腎上腺素能受體基因Trp64Arg 突變也可能與高尿酸血癥相關(guān),.,23,生成過(guò)多 酶及代謝缺陷: 肌源性高尿酸血癥, HGPRT完全缺乏癥 PRPS亢進(jìn)癥, ARPT缺乏癥 ,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 細(xì)胞過(guò)量破壞: 溶血, 燒傷, 外傷, 放療, 化療, 過(guò)量運(yùn)動(dòng) 細(xì)胞增殖: 白血病, 淋巴瘤, 骨髓瘤, 紅細(xì)胞增多癥 外源性: 高嘌呤飲食, 過(guò)量飲酒 排泄減少 腎清除減少: 腎衰竭 , 酮癥酸中毒, 妊高癥 , 藥物 , 毒素 細(xì)胞外液減少: 脫水, 尿崩癥,

10、繼發(fā)性高尿酸血癥的原因,.,24,痛風(fēng)的發(fā)生機(jī)制,尿酸在體液中過(guò)飽和 尿酸鹽溶解度下降 溫度pH值 水分重吸收導(dǎo)致過(guò)飽和 尿酸鹽結(jié)晶、沉積在關(guān)節(jié)和軟組織 創(chuàng)傷 組織損傷 結(jié)締組織基質(zhì)改變 睡眠時(shí)關(guān)節(jié)活動(dòng)減少,急性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制,關(guān)節(jié)滑囊液中尿酸鹽結(jié)晶 偏振光下痛風(fēng)石中的尿酸鹽結(jié)晶,耳廓痛風(fēng)石,痛風(fēng)足X片表現(xiàn),手痛風(fēng)石和皮膚破損,.,30,痛風(fēng)的流行病學(xué) 尿酸的產(chǎn)生及排泄 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 高尿酸血癥的臨床意義 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療,內(nèi)容提要,.,31,高尿酸血癥的臨床意義,血 尿 酸 升 高,沉積于關(guān)節(jié),沉積于腎臟,刺激血管壁,損傷胰腺B細(xì)胞,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)性腎病 尿酸結(jié)石,動(dòng)

11、脈粥樣硬化,誘發(fā)或加重 糖尿病,關(guān)節(jié)變形,尿 毒 癥,加重冠心病 高血壓,.,32,正常血尿酸濃度 男性150420 umolL (2.5 7 mg/dl) 女性100360 umolL (1.7 6 mg/dl) 高尿酸血癥 男性 420 umolL (7mg/dl) 女性 360 umolL (6mg/dl),血 尿 酸 濃 度,.,33,高尿酸血癥和尿酸性腎病,高尿酸血癥：由遺傳性或獲得性病因所致嘌呤代謝障礙尿酸生成過(guò)多或排泄減少，導(dǎo)致血尿酸濃度增高 尿酸性腎病：高尿酸血癥和/或高尿酸尿癥使尿酸在腎組織沉積，導(dǎo)致腎損害，稱為尿酸性腎病。,.,34,尿酸性腎病類型,急性尿酸性腎病 慢性尿酸

12、性腎病 尿酸結(jié)石,.,35,痛風(fēng)性腎病,腎髓質(zhì)或乳頭處尿酸鹽結(jié)晶,慢性間質(zhì)性炎癥,腎小球 血管床受累,腎小管 萎縮,管腔閉塞,腎功能不全：蛋白尿 血尿 等滲尿 高血壓 氮質(zhì)血癥,尿毒癥,高血壓,動(dòng)脈硬化,繼發(fā)感染,腎結(jié)石,腎內(nèi)小鈣化,.,36,痛風(fēng)性腎病患者通?；纪达L(fēng)長(zhǎng)達(dá)10年以上，平均年齡55歲，常伴發(fā)退行性血管病變 蛋白尿發(fā)生率為20%50%，此時(shí)表明已有腎臟損害，尿中管型出現(xiàn)說(shuō)明腎臟損害較為嚴(yán)重,臨床特點(diǎn),.,37,腎動(dòng)脈硬化,痛風(fēng)石沉積,腎間質(zhì)纖維化,尿酸鹽結(jié)晶,.,38,高尿酸血癥腎病,亦稱為急性梗阻性腎病 主要見(jiàn)于放療、化療等致急劇明顯的血、尿尿酸增高，導(dǎo)致腎小管急性、大量、廣泛的

13、尿酸結(jié)晶阻塞急性腎衰竭。,.,39,尿酸性結(jié)石,危險(xiǎn)因素 高尿酸血癥 尿pH值降低 尿量減少 高尿酸尿 存在痛風(fēng)者的發(fā)病危險(xiǎn)性是無(wú)痛風(fēng)者的2倍,MRI,B超,.,40,高尿酸血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因子！,.,41,100多年前，Davies曾提出： 在痛風(fēng)病人中觀察到的心血管病并發(fā)癥可能歸因于血尿酸的增加造成的血管、心臟和腎臟的變化。,Davis Jr NS, JAMA 1897, 29:261,.,42,至今為止，國(guó)際上已有16個(gè)較大規(guī)模的前瞻 性的流行病學(xué)研究對(duì)尿酸與心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的 關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中15個(gè)研究的結(jié)果顯示尿酸 可預(yù)測(cè)心血管病的發(fā)病危險(xiǎn)，10個(gè)研究發(fā)現(xiàn)血清 尿酸增高是心

14、血管病發(fā)病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。,研究項(xiàng)目 時(shí)間 樣本 尿酸與 尿酸是獨(dú)立 CVD有關(guān) 危險(xiǎn)因素 Chicago Heart Association Detection Project in Industry 1979 24,997 + + Hypertension Detection and Followup Program 1985 10,940 + + Kaiser Permanente Multiphasic heath Checkup 1990 2,062 + + Oloivetti Heart Study 1994 547 + + NHNES I 1995 5,421 + + Alder

15、man et al 1999 7,978 + + Lehto et al 1998 1 ,017 + + Community Hypertension Intervention Project 1999 718 + + NHNES III 1999 16,025 + + SHEP 1999 4,327 + + Klein et al 1973 2,530 + - Ruenanen et al 1982 6,355 + - Honolulu Heart Program 1984 7,705 + - European Working Party on High Blood Pressure in

16、the Elderly 1991 822 - - Wannamethee et al 1997 7,688 + - Framingham Heart Study 1999 6,763 + -,16個(gè)大規(guī)模的前瞻性流行病學(xué)研究,.,44,血尿酸水平與心血管事件的相關(guān)性 流行病學(xué)研究回顧,.,45,Risk Factors in Cardiovascular Disease WHO / ISH Guidelines 1999,Age Gender Pre-existing CVD Smoking Lipids / Lipoproteins Obesity Physical Activity Soc

17、io-economic Status Ethnicity Geographic Region,Systolic BP Pulse Pressure Fibrinogen Homocysteine Level LDL Particle Size Apolipoproteins Plasma Renin Activity Genetics Uric Acid,.,46,尿酸與心血管病的關(guān)聯(lián)方式,因果關(guān)系 直接 or 間接 心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的標(biāo)記因子 代謝綜合征的一個(gè)環(huán)節(jié),.,47,因果關(guān)系假說(shuō),尿酸增加血小板的粘附和聚集，刺激血管壁產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇可有

18、效改善心肌缺血，減少心肌梗塞面積和再灌注損傷；臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，服用別嘌呤醇改善心功能，降低死亡率 尿酸可激活平滑肌細(xì)胞MCP-1的表達(dá)；激活NF-kB 、AP-1，這些可能與高血壓及心血管病有關(guān)。 Hypertension. 2003 ，41(6): 1287-93,.,48,心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的標(biāo)記因子,體內(nèi)氧自由基和過(guò)氧化物增多的標(biāo)志 體內(nèi)存在缺血缺氧狀況的標(biāo)志 代謝綜合征的標(biāo)志 高血壓性血管病的早期標(biāo)志 腎臟早期損害的標(biāo)志,.,49,Uric Acid and Survival in CHF,研究目的 確定是否尿酸水平與CHF預(yù)后有關(guān) 尿酸的作用是否獨(dú)立于其它已知的危險(xiǎn)因素 ，如VO

19、2 峰值 14 ml/kg/min 和LVEF 25% 研究方法 1992-1996年期間入院的112名CHF病人 CHF時(shí)間致少6個(gè)月,臨床狀況穩(wěn)定,.,50,Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF,Risk Factors: 1. Low level ventricular ejection fraction (565 mol/l = 9.50 mg%),COX-Proportional Hazard Analysis,2.02,3.29,7.29,0,2

20、,4,6,8,MVO2 14,LVEF 25%,UA 590,Risk Factors,Relative Risk (RR),Independent of age, peak VO2, LVEF and diuretic dose,Uric Acid and Survival in CHF,.,52,高尿酸血癥與冠心病（CAD）死亡,1017例經(jīng)血管造影術(shù)證實(shí)的冠心病患者，平均年齡為6210歲，隨訪2.2年（中位數(shù)） ，最長(zhǎng)年限為3.1年 血尿酸 433mol/L 組 死亡率 17.1% 調(diào)整年齡因素影響后: 男性 危險(xiǎn)系數(shù) RR 1.39（95%CI 1.21-1.59） 女性 危險(xiǎn)系數(shù) R

21、R 1.30（95%CI 1.14-1.49）,Am J Cardiol. 2002，89.,.,53,高尿酸血癥與高血壓,Olivetti研究顯示，血尿酸每升高1mg/dl，發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)增加23，基礎(chǔ)尿酸水平是高血壓發(fā)病的最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 2530的高血壓患者伴有高尿酸血癥 可能機(jī)制 高尿酸血癥時(shí)，腎單位近段小管重吸收鈉增加 高尿酸水平可增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性 高尿酸水平降低NO系統(tǒng)的表達(dá),Mazzali M, et al. Hypertension 2001,.,54,氯沙坦治療中國(guó)人原發(fā)性高血壓伴高尿酸血癥的臨床研究,背景：在目前的6類降壓藥中，氯沙坦是唯一有降尿酸作用的藥物

22、，但是缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證 氯沙坦為一價(jià)陰離子，可以競(jìng)爭(zhēng)抑制尿酸在近端小管的重吸收；其它ARB類藥物為二價(jià)陰離子，無(wú)該作用 目的：比較氯沙坦和伊貝沙坦對(duì)血尿酸、血壓、血糖、血脂等的影響,UA研究協(xié)作組,.,55,方法：,隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行對(duì)照研究 全國(guó)20余家醫(yī)院參與 篩選期 1周 單盲安慰劑洗脫期 2周 治療期 4周 氯沙坦 50mg/d 伊貝沙坦150mg/d 劑量調(diào)整期 4周 若血壓未降至140/90mmHg 氯沙坦 100mg/d 伊貝沙坦300mg/d,.,56,結(jié)果：入選患者600例，325例合格完成試驗(yàn)，氯沙坦組162例，伊貝沙坦組163例,基線 4周后 8周后,結(jié)論：對(duì)于

23、輕中度原發(fā)性高血壓，氯沙坦是理想藥物，且對(duì)血脂、血糖無(wú)不良影響,.,57,高尿酸血癥與代謝綜合征,高尿酸血癥與代謝綜合征的許多成分如肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖癥、冠心病及胰島素抵抗等密切相關(guān)。并已成為代謝綜合征的一部分 一項(xiàng)臨床研究中，86%的痛風(fēng)患者符合代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),Vazquez-Mellado et al.J Clin Rheum,2004,10:105-110,.,58,痛風(fēng)的流行病學(xué) 尿酸的產(chǎn)生及排泄 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 高尿酸血癥的臨床意義 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療,內(nèi)容提要,.,59,高尿酸血癥的治療方針,2002年2月日本神戶會(huì)議,血清尿酸值 9mg/dl以上

24、,有痛風(fēng)發(fā)作 或痛風(fēng)結(jié)節(jié),高尿酸血癥,無(wú)痛風(fēng)發(fā)作 但有合并癥,無(wú)痛風(fēng)發(fā)作 無(wú)合并癥,血清尿酸值 7-8mg/dl,血清尿酸值 8mg/dl以上,血清尿酸值 7-9mg/dl,藥物治療,生活指導(dǎo),藥物治療,藥物治療,生活指導(dǎo),.,60,痛風(fēng)治療目標(biāo),血尿酸理想目標(biāo)值：300-360mol/L （5-6mg/dl） 及時(shí)控制痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作 降低血尿酸水平預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作 預(yù)防其它相關(guān)性疾病如腎功能障礙、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、心血管疾病及腦血管疾病,孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見(jiàn)：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：141142,.,61,良好的生活習(xí)慣 戒酒、戒煙、減肥 多飲水 3

25、000ml/d以上，每日尿量2-3L 控制飲食，不提倡嚴(yán)格嘌呤限制 病人難以接受 血尿酸降低程度有限不超過(guò)15%20% 控制總熱量、適當(dāng)提高蛋白和不飽和 脂肪酸含量,一般治療,.,62,口服枸櫞酸鹽和堿化尿液,口服枸櫞酸鹽：枸櫞酸根可干擾結(jié)石形成，常用枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀（10-20毫升,3/日） 堿化尿液:將尿pH維持在6.5-6.89，增加尿酸鹽溶解度，常用的堿性藥物為碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉,.,63,避免過(guò)勞 避免關(guān)節(jié)受傷 避免受涼 保持心情舒暢 避免抑制尿酸排泄的藥物：利尿劑 小劑量阿司匹林 青霉素 胰島素 維生素B1、B12 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 煙酸 左旋多巴 環(huán)胞霉素A等,避免誘因,.,

26、64,急性期的治療,NSAIDs：消炎痛50mg，3/日 秋水仙堿：0.5mg，1/h；1mg，1/2h；總量4-8mg 糖皮質(zhì)激素：ACTH 50 u，靜滴；強(qiáng)的松 30mg/日，療程23天；也可局部注射 不宜給予降尿酸藥，以免惡化，但如已開始服用降尿酸藥，而出現(xiàn)發(fā)作者，則不需要停止給藥,.,65,慢性期的治療,促進(jìn)尿酸排泄： 丙磺舒 0.25 bid 0.5 tid 苯磺唑酮 50mg bid100mg tid 苯溴馬隆 25100 mg qd 抑制尿酸生成：別嘌呤醇 100mg，3/日 以上藥物均需小劑量逐漸遞增,.,66,其它藥物,尿酸酶 Uricase強(qiáng)效降尿酸藥物 將尿酸分解為溶解

27、度更高的形式 在美國(guó)用于腫瘤溶解綜合征中的高尿酸血癥，對(duì)于原發(fā)性痛風(fēng)中的應(yīng)用有待研究 過(guò)敏反應(yīng)、溶血、高鐵血紅蛋白血癥 奧昔嘌醇 已獲準(zhǔn)應(yīng)用，但過(guò)敏反應(yīng)較多,.,67,無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療,除因血液系統(tǒng)惡性腫瘤的化療和放療，通常無(wú)癥狀的高尿酸血癥者無(wú)需降尿酸治療 慢性腎病伴無(wú)癥狀高尿酸血癥必須治療！ 尋找高尿酸的病因和相關(guān)因素,如利尿劑、肥胖、飲酒、高血壓、高脂血癥等 控制飲食，避免誘因,.,68,降尿酸藥物作用比較,.,69,立加利仙,給腎臟輕松減負(fù)！,.,70,立加利仙作用機(jī)制,.,71,立加利仙（苯溴馬隆）,作用機(jī)制：抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收而促進(jìn)尿酸的排泄，迅速、持久的降低血尿酸 適

28、應(yīng)癥：各種原因引起高尿酸血癥患者，包括腎功能不全的高尿酸血癥患者（GFR 20ml/min） 不良反應(yīng)：腹瀉，胃腸不適，皮疹 禁忌癥及注意事項(xiàng) 不宜用于嚴(yán)重腎功能損害患者(GFR20ml/min） 治療期間每日飲用液體量不少于1.52升 孕婦慎用,.,72,立加利仙的藥代動(dòng)力學(xué),在胃腸道吸收，吸收后在肝臟代謝，去鹵化，生成同樣具有排尿酸作用的代謝產(chǎn)物 主要以原型和代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合，通過(guò)膽汁和糞便排泄，少量經(jīng)腎臟排泄，因此不會(huì)過(guò)多的增加腎臟的負(fù)擔(dān)！,.,73,立加利仙主要經(jīng)過(guò)腸道排泄,口服后約50%未吸收藥物以原型藥物排除到糞便中，約82%吸收部分以代謝產(chǎn)物的形式排除到糞便中，經(jīng)由腎臟排

29、除的量?jī)H18%,.,74,立加利仙 vs 別嘌呤醇 作用機(jī)理 促進(jìn)尿酸排泄 抑制尿酸生成 起效時(shí)間 快 4小時(shí) 慢 肝損害 無(wú) 有 干擾嘌呤代謝 無(wú) 有 服用方法 qd tid 適用患者 90% 10%,.,75,苯溴馬隆與別嘌呤醇對(duì)于原發(fā)性痛風(fēng)的療效比較,方法：前瞻性試驗(yàn)，原發(fā)性痛風(fēng)男性患者86例 別嘌呤醇 300mg/d 組1 尿酸排泄正常 26例 組2 尿酸排泄減少 23例 苯溴馬隆 100mg/d 組3 尿酸排泄減少 37例,Perez-Ruiz F,et al.Ann Rheum Dis,1998,57:545-549,治療前后數(shù)據(jù)比較,i 治療前 f 治療后， 治療前后比較 P0.

30、01 治療前后比較 P0.01 結(jié)論：與別嘌呤醇相比，苯溴馬隆在50100mg/d時(shí)能更有效控制血尿酸濃度。,Perez-Ruiz F,et al.Ann Rheum Dis,1998,57:545-549,.,77,Losartan,增加尿酸排泌，降低血尿酸濃度，包括利尿劑誘導(dǎo)的高尿酸血癥 曾有報(bào)道在心臟移植后使用環(huán)孢霉素的病人中，用Losartan可有效治療高尿酸血癥 堿化尿液，不增加尿酸結(jié)石的發(fā)病率,.,78,Losartan促尿酸排泄的作用機(jī)理,氯沙坦與尿酸鹽在生理學(xué)上均表現(xiàn)為一價(jià)陰離子，這樣，它將與尿酸競(jìng)爭(zhēng)性填充尿酸/有機(jī)陰離子交換系統(tǒng)所需電荷，從而抑制尿酸的重吸收。,.,79,Lo

31、sartan Increases UA Excretion,Losartan blockade of uric acid,.,80,中醫(yī)藥治療近況,治療痛風(fēng)的中藥可歸納為4類:降低血尿酸,如土茯苓、晚蠶砂等; 溶解尿酸鹽并緩解疼痛,如威靈仙、秦艽等; 促尿酸排泄,如生薏苡仁、澤瀉、車前子、茯苓、地龍等; 抑制尿酸合成,如澤蘭、桃仁、當(dāng)歸、地龍等。 針對(duì)痛風(fēng)病機(jī)(風(fēng)濕痰瘀、痹阻絡(luò)脈) 采用針刺相關(guān)穴位，有一定效果。,.,81,慢性痛風(fēng)患者正確控制高尿酸血癥及痛風(fēng)后腎功能獲得改善,為使受試者血尿酸濃度低于6mg/dl，而給與降尿酸藥物的劑量分別為： 39人給與平均劑量為8923（范圍從50-150

32、）mg/d的苯溴馬??； 38人給與平均劑量為31684（范圍從100-600）mg/d的別嘌呤醇； 有嚴(yán)重痛風(fēng)即多個(gè)痛風(fēng)石的受試者則用苯溴馬隆加別嘌呤醇治療，其平均劑量為苯溴馬隆6434（范圍從50-150）mg/d，別嘌呤醇27554（范圍從150-300）mg/d,.,82,慢性痛風(fēng)患者正確控制高尿酸血癥及痛風(fēng)后腎功能獲得改善,Fernando P,et.al.Nephron 2000;86:287-291,.,83,臨床上常需鑒別慢性尿酸性腎病引起的腎功能不全和慢性腎衰引起的繼發(fā)性高尿酸血癥，后者具有以下特點(diǎn)： 男女發(fā)病率無(wú)顯著差異； 發(fā)病年齡較早，多見(jiàn)于30-50歲； 血尿酸水平較高，

33、大多大于594.8umol/L； 尿酸排泄較少，24小時(shí)小于237.9umol/L； 病史中痛風(fēng)少見(jiàn)，一般小于5%,鑒 別 診 斷,.,84,GFR 20ml/min時(shí)，可使用別嘌呤醇或苯溴馬隆等促進(jìn)尿酸排泄的藥物 嚴(yán)重腎衰時(shí)，別嘌呤醇是較好的藥物，但應(yīng)低于常規(guī)用量（300mg/日），一般初始50mg/日，以50mg為單位逐漸增加，直到尿酸水平正常 終末期腎衰：血透亦有助于控制高尿酸血癥,慢性腎功能不全時(shí)痛風(fēng)的治療,.,85,器官移植患者痛風(fēng)的治療,環(huán)孢素A可抑制腎小管分泌尿酸，使腎臟對(duì)其清除減少而引起高尿酸血癥，而利尿藥的應(yīng)用及伴隨的腎功能受損，也加重了高尿酸血癥 有明確高尿酸血癥或痛風(fēng)病史

34、的患者,在器官移植后用環(huán)孢素A的同時(shí)應(yīng)給予降尿酸治療,.,86,硫唑嘌呤代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤可被黃嘌呤氧化酶分解為硫尿酸。別嘌呤醇為該酶的抑制劑,能導(dǎo)致患者6-巰基嘌呤蓄積，對(duì)骨髓有抑制作用。故硫唑嘌呤與別嘌呤醇合用時(shí)要慎重，硫唑嘌呤的劑量應(yīng)減低50%75%，別嘌呤醇劑量為50mg/d 可用驍悉替代硫唑嘌呤,驍悉可通過(guò)抑制嘌呤的從頭合成途徑,來(lái)抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶 苯溴馬隆比別嘌呤醇更適合應(yīng)用于Ccr25ml/min并合環(huán)孢素A治療的腎移植病例,器官移植患者痛風(fēng)的治療（續(xù)）,.,87,NSAIDs與環(huán)孢素A有減少腎血流引起腎功能受損的協(xié)同作用，應(yīng)避免使用 秋水仙堿可引起肌神經(jīng)病,這在移植后

35、的患者更常見(jiàn)。對(duì)腎移植后急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎治療的推薦方案為:第1、2 天口服秋水仙堿0.6 mg ,每日2 次,如出現(xiàn)腹瀉停藥;第39 天口服0.6 mg ,每日1 次,出現(xiàn)腹瀉后停藥。,器官移植患者痛風(fēng)的治療（續(xù)）,.,88,苯溴馬隆用于因腎移植接受環(huán)孢素A治療而引起高尿酸血癥的病人 一項(xiàng)前瞻性的研究 Nephrol Dial Transplant (1994) 9: 548-551,.,89,目的 前瞻觀察苯溴馬隆治療移植術(shù)后高尿酸血癥的效果及安全性。 促尿酸藥物的使用對(duì)移植后腎臟功能的影響。,方法 病例數(shù)：25人，其中男性15人， 女性10人 入選標(biāo)準(zhǔn)： 14例用，11例未用硫唑嘌呤和/或強(qiáng)的松 高尿酸血癥 （男性 491 umol/L，女性 359 umol/l） 正常穩(wěn)定的移植后功能 血漿肌酐范圍在82umol/l到276umol/l 肌酐清除率在21到78ml/min 試驗(yàn)期間移植功能保持穩(wěn)定,.,90,苯溴馬隆明顯降低平均血漿尿酸濃度(57918umol/l31324umol/l，P0.001