1、第三十六章 -內(nèi)酰胺類抗生素,福建醫(yī)科大學(xué) 許建華,-內(nèi)酰胺類抗生素的特點(diǎn) -內(nèi)酰胺環(huán),1.抗菌活性強(qiáng) 2.抗菌譜廣 3.毒性低 4.療效高 5.品種多,【抗菌作用機(jī)制】 作用于青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性，阻礙了肽聚糖鏈的交叉聯(lián)結(jié)過程, 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成胞壁缺損，菌體膨脹、裂解。 觸發(fā)細(xì)菌自溶酶(autolysins)活性菌體溶解，死亡。,1.細(xì)菌產(chǎn)生水解酶：內(nèi)酰胺酶(-lactamase) 水解機(jī)制與藥物結(jié)合，-內(nèi)酰胺酶牽制機(jī)制 或陷阱機(jī)制(trapping mechanism)； 2.PBPs改變?nèi)缒图籽跷髁纸鹌暇?

2、methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)產(chǎn)生 PBP2； 3.細(xì)菌外膜通透性改變G-細(xì)菌跨膜通道孔道蛋白； 4.自溶酶的減少：殺菌作用下降或僅有抑菌作用。,【耐藥機(jī)制】,母核(6-氨基青霉烷酸/6-aminopenicillanic acid, 6-APA)：-內(nèi)酰胺環(huán)+噻唑烷環(huán)；-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)抗菌活性起重要作用。 側(cè)鏈：半合成青霉素,青霉素類的基本結(jié)構(gòu),一、青霉素類(penicillins),天然青霉素 青霉素G(penicillin G，benzylpenicillin,芐青霉素) 來源：青霉菌，唯一臨床使用的天然青霉素。 化學(xué)特性

3、： 1.側(cè)鏈為芐基，芐青霉素； 2.有機(jī)酸，常用鈉鹽或鉀鹽； 3.干粉穩(wěn)定； 4.易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，可被酸、 堿等破壞；受熱分解；可生成具抗原 性的降解產(chǎn)物，故需用時(shí)新鮮配制。,【體內(nèi)過程】 一般采用im，不宜口服。 主要分布于細(xì)胞外液，脂溶性低，進(jìn)入細(xì)胞量 少；腦膜炎時(shí)進(jìn)入CSF的量。 10%經(jīng)腎小球過濾，90%經(jīng)腎小管分泌排出t1/2約為0.51h（短效）。,G+菌 G-球菌 少數(shù)G-桿菌 螺旋體 放線菌,所致疾病,【臨床應(yīng)用】,G+菌感染 G+球菌感染 溶血性鏈球菌：蜂窩組織炎、丹毒、猩紅熱等 肺炎鏈球菌：大葉性肺炎、膿胸等 敏感的金葡菌：癤、癰、敗血癥等 草綠色鏈球菌、腸球菌：心

4、內(nèi)膜炎 G+桿菌感染（配合抗毒素血清治療） 炭疽桿菌：炭疽 白喉?xiàng)U菌：白喉、白喉帶菌者 破傷風(fēng)桿菌：破傷風(fēng) 產(chǎn)氣莢膜桿菌：氣性壞疽 艱難梭菌：偽膜性腸炎 丙酸、真、乳酸桿菌：內(nèi)源性條件致病菌,G菌感染 G球菌感染 腦膜炎球菌：流腦 淋球菌：淋病 G桿菌染感（少數(shù)） 流感嗜血桿菌：呼吸道感染 杜克嗜血桿菌：軟性下疳 百日咳桿菌：百日咳,螺旋體感染 梅毒、雅司螺旋體：梅毒、雅司(首選) 鉤端螺旋體：鉤體病 回歸熱螺旋體：回歸熱 放線菌感染 放線菌：放線菌病,【不良反應(yīng)】 過敏反應(yīng)(降解物或高分子聚合物導(dǎo)致) 藥疹和血清病型反應(yīng)（多但不嚴(yán)重） 過敏性休克（少見而嚴(yán)重） 過敏性休克的主要防治措施：詳細(xì)

5、詢問病史，有青霉素過敏史者禁用； 避免濫用和局部用藥；避免在過度饑餓時(shí)用藥； 不在無急救藥物暖和搶救設(shè)備的條件下使用； 注射前應(yīng)做皮試，更換批號(hào)時(shí)應(yīng)重做皮試；藥物必須臨時(shí)配制；注射后應(yīng)觀察半小時(shí)； 一旦發(fā)生過敏性休克，立即注射腎上腺素。, 赫氏反應(yīng)(herxheimer reaction) 在治療螺旋體病或炭疽時(shí)，可有癥狀加劇現(xiàn) 象（全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛肌痛、心 跳加快等）。可能是螺旋體抗原與相應(yīng)抗體 形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放內(nèi)毒素致熱原 的關(guān)系。 其他不良反應(yīng) 局部反應(yīng)：肌注鉀鹽較明顯； 高鉀、高鈉血癥：大劑量靜脈給藥可發(fā)生； 青霉素腦?。呵蕛?nèi)注射或大劑量靜滴可發(fā)生。,青霉素G的缺點(diǎn)

6、,1.窄譜 2.不耐酸 3.不耐酶 4.易過敏,半合成青霉素 1.青霉素V(penicillin V, phenoxymethypenicillin,苯氧甲青霉素) 特點(diǎn)： 耐酸可口服； 不耐酶、窄譜，類似青霉素； 僅用于非嚴(yán)重感染。,2.耐酶青霉素類 特點(diǎn)：耐酶，用于耐青霉素G的金葡菌感染的治 療；抗菌譜同青霉素G，但抗菌活性較低。 甲氧西林(methicillin) ：第一個(gè)耐酶品種，不耐酸；MRSA(耐甲氧西林的金葡菌)系產(chǎn)生新的青霉素結(jié)合蛋白(PBP2)所致。 異噁唑類青霉素：耐酸可口服。 苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林 雙氯西林,吸 收 率、活 性,oxacillin cloxacil

7、lin flucloxacillin dicloxacillin,3.廣譜青霉素(氨基青霉素) 特點(diǎn)：廣譜：對(duì)G+菌作用略次于青霉素G，對(duì)腸球菌有較好作用，對(duì)G-菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無效；耐酸可口服；不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌感染無效。 氨芐西林(ampicillin)：主要用于治療傷寒、副傷寒 、呼吸道、尿道感染等。 阿莫西林(amoxycillin，羥氨芐西林)：對(duì)肺炎球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng)，口服吸收較好。,4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 特點(diǎn)：對(duì)G+菌作用不及青霉素G，對(duì)腸球菌作用弱，對(duì)G-菌作用強(qiáng)且抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單胞菌有效；不耐酸，不耐酶。 羧基青霉素 羧芐西林(carb

8、encillin，羧芐青霉素)：抗銅綠假單胞菌、變形桿菌；常與慶大霉素聯(lián)用起協(xié)同作用(但不能混合在同一容器中)。,磺基青霉素 磺芐西林(sulbenicillin)：抗銅綠假單胞菌比羧芐西林強(qiáng)，常用于泌尿生殖道和呼吸道感染。 脲基青霉素 哌拉西林(piperacillin，氧哌嗪青霉素)：血漿蛋白結(jié)合率低,腦中濃度較高；G菌作用強(qiáng)，并對(duì)各種厭氧菌有效。 呋芐西林(furbenicillin)、阿洛西林(azlocillin) 、美洛西林(mezlocillin)、阿帕西林(apalcillin) 。,5、主要作用于革蘭陰性菌的青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecill

9、inam) 替莫西林(temocillin) 特點(diǎn)：對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，但對(duì)銅綠假單胞菌無效，對(duì)G+菌作用弱；作用靶位PBP2，為抑菌藥不耐酸，不耐酶。 美西林：僅對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌有效。 替莫西林：對(duì)大部分G-桿菌有效。,頭孢菌素類的基本結(jié)構(gòu),母核(7- 氨基頭孢烯酸/7-aminocephalosporanic acid,7-ACA)：-內(nèi)酰胺環(huán)+噻嗪環(huán)；-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)抗菌活性起重要作用。 側(cè)鏈：R1影響抗菌譜和對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性R2影響其體內(nèi)過程、抗菌譜及某些藥理特性。,二、頭孢菌素類(cephalosporins),按抗菌譜、耐藥性、腎毒性等不同分類 第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢拉定

10、第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛 第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟 第四代頭孢菌素：頭孢匹羅、頭孢利定,【體內(nèi)過程】 1.多數(shù)需注射給藥，但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛等藥耐酸可口服； 2.吸收后分布良好，能透入各組織，易透胎盤，進(jìn)滑囊液、心包液。頭孢呋辛和第三代頭孢菌素能分布前列腺、房水和膽汁，透過血腦屏障； 3.一般經(jīng)腎排泄，但頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄，頭孢曲松t最長(zhǎng)(8h)。,四代頭孢菌素的特點(diǎn)比較,常用頭孢菌素的臨床應(yīng)用,1.變態(tài)反應(yīng)：與青霉素有部分交叉(5%10%)，偶見 過敏性休克； 2.腎毒性：常見于第一代頭孢菌素； 3.腸道菌群失調(diào)：二重感染，第三、四代偶見； 4

11、.戒酒硫樣反應(yīng)：頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢 （大劑量下還可能發(fā)生低凝血酶原血癥或血小板減少）。,【不良反應(yīng)】,1.頭霉素類(cepharmycins) 同第二代頭孢菌素 頭孢西丁(cefoxitin)： 對(duì)厭氧菌有良效，對(duì)酶高度穩(wěn)定； 用于盆腔、腹腔和婦科的混合感染。,三、其他-內(nèi)酰胺類,2.單環(huán)-內(nèi)酰胺類(monobactams) 氨曲南(aztreonam) 具耐酶、低毒、與青霉素?zé)o交叉過敏等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)需氧G菌有強(qiáng)效。 用于青霉素過敏患者及常用作氨基苷類的替代品。,3.碳青霉烯類(carbopenems) 亞胺培南(imipenem) 廣譜、強(qiáng)效、耐酶。 體內(nèi)脫氫肽酶滅活，需與脫氫肽酶抑制劑西司他丁(cilastatin)等量配比成復(fù)方注射劑泰能(tienam)。 胃腸反應(yīng)、CNS反應(yīng)及腎損害。 美羅培南(meropenem) 對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，CNS毒性輕。,4.氧頭孢烯類(oxacephalosporins) 同第三代頭孢菌素 拉氧頭孢(latamoxef) 對(duì)酶高度穩(wěn)定，CFS、痰液中含量高，t1/2，對(duì)厭氧菌作用強(qiáng)。