1、生物信息學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用摘要：生物信息學(xué)自誕生之日起 ,其技術(shù)手段便在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、農(nóng)學(xué)和藥學(xué)等領(lǐng)域的研究中得到廣泛應(yīng)用。本文主要講述生物信息學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。 關(guān)鍵詞：生物信息學(xué) 臨床醫(yī)學(xué) 應(yīng)用21世紀(jì)是生命科學(xué)的時(shí)代，也是信息時(shí)代隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施，有關(guān)核酸蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長，相關(guān)信息也迅速增長；自1995年科學(xué)家破譯全長為180萬核苷酸的嗜血流感桿菌基因組以來，到2009年1月已有2271種原核生物和383 種真核生物的完整基因組完成測序或正在進(jìn)行。2001年，公布了人類基因組的工作草圖；2007年，公布了人類單個個體二倍體基因組序列，為未來的基因組比較打開了

2、一道門，也開創(chuàng)了個體基因組信息的新紀(jì)元。這些成就意味著基因組的研究將全面進(jìn)入信息提取和數(shù)據(jù)分析的嶄新階段。面對巨大而復(fù)雜的數(shù)據(jù)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)管理數(shù)據(jù)、控制誤差、加速分析過程勢在必行。20世紀(jì)80年代末，生物信息學(xué)（Bioinformatics ）逐漸興起并蓬勃發(fā)展。生物信息學(xué) （Bioinformatics ） 一詞由美籍學(xué)者林華安博士（Hwa A. Lim ） 首先創(chuàng)造和使用。生物信息學(xué)是多學(xué)科的交叉產(chǎn)物，涉及生物數(shù)學(xué)、物理、計(jì)算機(jī)科學(xué)、信息科學(xué)等多個領(lǐng)域。狹義的講，生物信息學(xué)是對生物信息的獲取、存儲、分析和解釋；計(jì)算生物學(xué)則是指為實(shí)現(xiàn)上述目的而進(jìn)行的相應(yīng)算法和計(jì)算機(jī)應(yīng)用程序的開發(fā)，這兩門學(xué)科

3、之間沒有嚴(yán)格的分界線，統(tǒng)稱為生物信息學(xué)。生物信息學(xué)對于管理現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)具有重大意義，其研究成果將對人類社會和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生巨大推動作用。1. 生物信息學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用1.1疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn) 研究發(fā)現(xiàn)很多疾病的發(fā)生與基因突變或基因多態(tài)性有關(guān)。有學(xué)者估計(jì)與癌癥相關(guān)的原癌基因約有1000個，抑癌基因約有100個；約有6000種以上的人類疾患與各種人類基因的變化相關(guān)聯(lián)；更多的疾病是環(huán)境（包括致病微生物）與人類基因（或基因產(chǎn)物）相互作用的結(jié)果。隨著人類基因組計(jì)劃的深入研究，當(dāng)明確了人類全部基因在染色體上的位置，他們的序列特征（包括單核苷酸多態(tài)sin- gle- nucleotide polymo

4、rphisms,SNPs ）以及他們的表達(dá)規(guī)律和產(chǎn)物（RNA 和蛋白質(zhì)）特征以后，人們就可以有效地了解各種疾病發(fā)生的分子機(jī)制，進(jìn)而發(fā)展適宜的診斷和治療手段。 發(fā)現(xiàn)新基因是當(dāng)前國際上基因組研究的熱點(diǎn)，使用生物信息學(xué)的方法是發(fā)現(xiàn)新基因的重要手段。目前發(fā)現(xiàn)新基因的主要方法有多種: ( 1 )基因的電腦克隆: 所謂基因的“ 電腦克隆” ，就是以計(jì)算機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)為手段，發(fā)展新算法，對公用、商用或自有數(shù)據(jù)庫中存儲的表達(dá)序列標(biāo)簽進(jìn)行修正、聚類、拼接和組裝，獲得完整的基因序列，以期發(fā)現(xiàn)新基因。( 2 )通過多序列比對從基因組DNA序列中預(yù)測新基因川: 從基因組序列預(yù)測新基因，本質(zhì)上是把基因組中編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域和

5、非編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域區(qū)分開來。從理論方法來講，就是要找到在編碼區(qū)和非編碼區(qū)哪些數(shù)學(xué)、物理學(xué)特征不同。將這些序列與已知基因數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比較， 就可以發(fā)現(xiàn)新的基因。( 3 )發(fā)現(xiàn)單核昔酸多態(tài)性: 現(xiàn)在普遍認(rèn)為SNPs 研究是人類基因組計(jì)劃走向應(yīng)用的重要步驟。這主要是因?yàn)镾NPs 將提供一個強(qiáng)有力的工具，用于高危群體的發(fā)現(xiàn)、疾病相關(guān)基因的鑒定、藥物的設(shè)計(jì)和測試以及生物學(xué)的基礎(chǔ)研究等。1.2新的藥物分子靶子的發(fā)現(xiàn)與確立目前，新的藥物分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確立已離不開生物信息學(xué)的工作。從某種意義上說，生物信息學(xué)在靶點(diǎn)確定中的應(yīng)用已成為發(fā)現(xiàn)藥物的新模式。目前藥物開發(fā)的關(guān)鍵是如何在大量的潛在靶點(diǎn)中篩選出最有可能獲得成

6、功并應(yīng)用于臨床的靶點(diǎn)。這使得生物信息學(xué)研究的焦點(diǎn)從對靶點(diǎn)的推測轉(zhuǎn)移到了對靶點(diǎn)的識別與確定上。生物信息學(xué)可以幫助人們在藥物開發(fā)過程中更早、更快地找到更佳的藥物作用靶點(diǎn)，減少研發(fā)時(shí)間和所需臨床試驗(yàn)的數(shù)量。發(fā)現(xiàn)候選藥物作用靶點(diǎn)的方法主要有表達(dá)序列標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫搜尋、綜合分子特征方法和結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法等。發(fā)現(xiàn)候選藥物作用靶點(diǎn)后，還必須對靶點(diǎn)蛋白質(zhì)進(jìn)行功能驗(yàn)證， 并確定其是否在疾病發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用?；舅悸肥茄芯抗δ艿墨@得與喪失分析。方法有基因敲除、轉(zhuǎn)基因動物模型、蛋白組學(xué)方法、核酸酶法及免疫化學(xué)方法等。1.3藥物設(shè)計(jì)創(chuàng)新藥物的研究具有重要的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。然而新藥的研發(fā)是一項(xiàng)高投人、高風(fēng)險(xiǎn)、效率低下

7、的工作。主要難點(diǎn)有兩個: 一是疾病相關(guān)的靶點(diǎn)生物大分子的發(fā)現(xiàn)及確認(rèn); 二是具有生物活性的生物小分子的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)。傳統(tǒng)新藥發(fā)現(xiàn)方式缺乏理論指導(dǎo)，主要依賴大量的隨機(jī)篩選，時(shí)間長，耗資巨大。人類基因組計(jì)劃和蛋白組計(jì)劃的實(shí)施、大量疾病相關(guān)基因及作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、生物信息學(xué)的興起，為新藥設(shè)計(jì)提供了新的理論和思路。針對疾病相關(guān)的靶標(biāo)生物大分子的直接藥物設(shè)計(jì)已逐漸成為藥物設(shè)計(jì)的主要方法。直接藥物設(shè)計(jì)方法可分為兩類: (1)全新藥物設(shè)計(jì): 即根據(jù)靶點(diǎn)分子與藥物相結(jié)合的活性部位的幾何形狀和化學(xué)特性，設(shè)計(jì)出與其相匹配的全新結(jié)構(gòu)的藥物分子。( 2 ) 數(shù)據(jù)庫搜尋: 將化合物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中分子與靶標(biāo)分子逐一對接，同時(shí)

8、優(yōu)化小分子化合物的取向及構(gòu)象，尋找小分子與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能，從而找出化合物三維結(jié)構(gòu)庫中與靶標(biāo)生物大分子作用的最佳小分子。2. 總結(jié)與展望 21世紀(jì)是生命科學(xué)大發(fā)展的時(shí)代，以人類基因組計(jì)劃為序幕的生物信息學(xué)研究，是全面認(rèn)識生命及其過程的重要手段。未來醫(yī)學(xué)的突破性進(jìn)展不僅取決于生物學(xué)家與醫(yī)學(xué)家的努力，甚至更大程度上取決于數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)等的發(fā)展以及生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的交叉和結(jié)合。生物信息學(xué)作為一門綜合系統(tǒng)科學(xué)，可發(fā)揮其獨(dú)特的橋梁作用和整合作用。 應(yīng)用生物信息學(xué)研究方法分析生物數(shù)據(jù),提出與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因或基因群，再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，是一條高效的研究途經(jīng)。生物

9、信息學(xué)已廣泛地滲透到醫(yī)學(xué)的各個研究領(lǐng)域中，在疾病相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)、疾病臨床診斷、疾病的個體化治療、新的藥物分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)以及基因芯片的設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)處理等醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究方面將發(fā)揮重要作用。生物信息學(xué)的研究結(jié)果不僅具有重要的理論價(jià)值，也可直接應(yīng)用到醫(yī)療實(shí)踐當(dāng)中去。因此，生物信息學(xué)相關(guān)的分析與應(yīng)用算法、軟件和數(shù)據(jù)庫，都具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，最終都會轉(zhuǎn)化為商品，獲得經(jīng)濟(jì)和社會效益。參考文獻(xiàn)1 殷國榮，楊建一.醫(yī)學(xué)科研方法與論文寫作M .北京：科學(xué)出版社，2009： 334- 338.2 高英堂，杜智，王毅軍等. 肝細(xì)胞癌高表達(dá)基因 cDNA文庫的構(gòu)建及生物信息學(xué)分析J .生物技術(shù)通訊， 2006:520- 525.3郝柏林 ,張淑譽(yù).生物信息學(xué)手冊 K.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 , 2000