1、注射劑藥品與包裝材料相容性試驗,廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所 廣東省食品藥品監(jiān)督管理局包裝材料容器檢驗中心 檢驗室主任雷秀峰 02066602662 L,注射劑藥品與包裝材料相容性試驗,主要內容 相關法規(guī)與文件 試驗目的與原則 評價方法與條件 審評要求及存在的問題,注射劑藥品與包裝材料相容性試驗,相關法規(guī)與文件 中國藥典穩(wěn)定性試驗指導原則 SFDA藥包材注冊申報資料形式審查要點 YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則 ICH藥品注冊的國際技術要求,注射劑藥品與包裝材料相容性試驗,要求提供本資料的文件 直接接觸藥品包裝材料和容器管理辦法 附件2. 附件3. 附件5,附件2 :

2、 藥包材生產(chǎn)申請資料要求申報資料目錄,（一）省級（食品）藥品監(jiān)督管理局對申報單位藥包材生產(chǎn)情況考核報告。 （二）國家食品藥品監(jiān)督管理局設置或者確定的藥包材檢驗機構出具的三批申報產(chǎn)品質量檢驗報告書。 （三）國家食品藥品監(jiān)督管理局設置或者確定的藥包材或者藥品檢驗機構出具的潔凈室（區(qū)）潔凈度檢驗報告書。 （四）申請企業(yè)營業(yè)執(zhí)照。 （五）申報產(chǎn)品生產(chǎn)、銷售、應用情況綜述。 （六）申報產(chǎn)品的配方。 （七）申報產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及主要生產(chǎn)、檢驗設備說明。 （八）申報產(chǎn)品的質量標準。 （九）三批申報產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)自檢報告書。 （十）與采用申報產(chǎn)品包裝的藥品同時進行的穩(wěn)定性試驗（藥物相容性試驗）研究資料。 （十一

3、）申報產(chǎn)品生產(chǎn)廠區(qū)及潔凈室（區(qū)）平面圖。 （十二）申報產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)環(huán)境保護、廢氣廢水排放、安全消防等符合國家有關法律規(guī)定，所取得的有關合格證明。,附件3: 藥包材進口申請資料要求申報資料目錄,（九）與采用申報產(chǎn)品包裝的藥品共同進行的穩(wěn)定性試驗。,附件5: 藥包材補充申請資料要求,十.采用變更后的申報品種包裝的藥品共同進行的穩(wěn)定性試驗研究資料 1. 變更藥包材注冊證所載明的“規(guī)格”項目 4. 變更藥包材配方中原料產(chǎn)地 5. 變更藥包材生產(chǎn)工藝 6. 變更藥包材配方中的添加劑 等,關于相容性與穩(wěn)定性,兩種試驗是不同的，但是相關的。 試驗的選擇 應通過相容性試驗進行藥包材的選擇驗證 應通過 藥物穩(wěn)定

4、性試驗對選擇加以確認 審評中發(fā)現(xiàn):申報資料概念混淆，多為題目為相容性，內容為穩(wěn)定性,藥包材與藥物相容性試驗,定義: 為考察藥包材與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象進而影響藥物質量而進行的一種試驗。 這種試驗為選擇合適的包裝材料提供了方法和依據(jù)。,藥包材與藥物相容性試驗,目的： 為保證藥物的安全有效，選擇合適的藥品包裝材料。,一、藥包材與藥物相容性試驗,原則: 是在一個可控的環(huán)境內，選擇一個實驗模型，考察藥用包裝材料與藥物是否會發(fā)生相互的或單方面的遷移、變質，從而證實在藥品的整個使用有效期內，包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性，純度能夠受到控制。,穩(wěn)定性試驗,定義: 為考察藥物在溫度

5、、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律而進行的試驗。 這個試驗為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件及有效期的建立提科學的依據(jù)。,穩(wěn)定性試驗,目的: 為保證藥物的安全有效,選擇適合藥品劑型、處方、生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件與有效期。,穩(wěn)定性試驗,原則: (基本要求) 是采用合成工藝路線、方法步驟、制劑處方、工藝、規(guī)格及包裝與上市產(chǎn)品一致的藥品,按規(guī)定的考察時間、項目、批數(shù)、批量及試驗條件, 照法定的藥品質量標準 (或采用專屬性強、準確、精密、靈敏并經(jīng)驗證的方法) 、研究考察藥物質量隨時間的變化情況(尤其對降解產(chǎn)物及其他與藥物相關的重點考察項目),從而使藥物在效期內的安全有效得到證實。,被評價的藥物與

6、藥包材首先應符合相應的質量標準 被評價藥物的包裝應為上市包裝,評價前提,評價內容,相容性: 藥包材的保護功能和承受能力。 藥包材是否與藥物發(fā)生生物、化學、物理意義上的反應。 藥包材在藥物有效期自身的穩(wěn)定性。 穩(wěn)定性: 藥物在有效期內的穩(wěn)定性。 在該包裝條件下，藥品是否發(fā)生了生物、化學、物理意義上改變。,1.根據(jù)藥包材的性質 2.根據(jù)藥品制劑的性質 3.建立新的試驗方法,評價方法,評價方法,1.根據(jù)藥包材的性質 常用藥包材材料有: 塑料 玻璃 金屬 橡膠 新材料(未曾在中國境內使用的藥包材),評價方法,藥包材考察項目選擇依據(jù) YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則 SFDA藥

7、包材注冊申報資料形式審查要點 SFDA藥品包裝相關標準,評價方法,塑料材料的重點考察項目: 雙向穿透性（溶劑，水分、氣體及揮發(fā)性藥物的滲入與透出等） 溶出性（塑料添加劑的溶出；有害金屬元素的釋放） 吸附性（塑料對藥物的吸附、轉移） 化學反應性（與溶劑的作用及加工時分解物對藥物的影響） 微粒（塑料容器制備不良產(chǎn)生） 密封性,評價方法,玻璃材料的重點考察項目: 玻璃中堿性離子的釋放 -藥液的pH 有害金屬離子向藥物制劑的釋放 不溶性微粒（含脫片） 藥物與添加劑的被吸附性藥物有效性 有色玻璃的避光性,評價方法,橡膠材料重點考察項目: 溶出性（有害添加物的溶出與釋放） 吸附性（對藥物的吸著） 不溶性微

8、粒（填充料在溶液中的脫落及制備不良產(chǎn)生微粒） 化學反應性 等,評價方法,金屬材料的重點考察項目: 藥物對金屬的腐蝕 金屬離子對藥物穩(wěn)定性的影響 金屬覆蓋層是否有足夠的惰性,評價方法,新材料的重點考察項目 相容性試驗 關注點：吸附 遷移 穩(wěn)定性 關注點：藥品各項檢測值的變化 包裝條件的影響,2.根據(jù)藥品制劑的性質 藥品考察項目的選擇依據(jù)： 中國藥典2010年版附錄C穩(wěn)定性試驗指導原則 “三、穩(wěn)定性重點考察項目” 規(guī)定:原料藥及主要制劑的重點考察項目見附表,表中未列入的項目與劑型,可根據(jù)劑型及品種的特點制定。 即采用的藥品質量標準項下規(guī)定的項目(注意包括“應符合注射劑項下的有關規(guī)定” ),評價方法

9、,注射劑重點考察項目,性狀 含量 pH值 可見異物 有關物質 無菌 劑型項下規(guī)定項目：裝量、裝量差異、滲透壓摩爾濃、不溶性微粒、細菌內毒素或熱原,評價方法,關于考察項目 藥品與藥包材的性狀、外觀與其質量間有一定的聯(lián)系，一般可對產(chǎn)品的質量作出初步的評價 鑒別項對中藥復方制劑(特殊性)的質量控制與評價尤為重要 檢查項下的內容，強調了對其物理、化學、生物等方面的安全性、有效性和純度的評價 含量測定的考察值，可以提示藥品發(fā)生的變化是否顯著 總之,重點考察項目不可缺項,藥物發(fā)生的每項變化都可能與藥包材的包裝條件及相互作用相關,都應特別關注.,評價方法,關于考察項目 例如:【性狀】檢查 穩(wěn)定性與貯藏條件及

10、包裝材料的性質、形式相互關聯(lián); 性狀項下所顯示的變化與其內在質量也是密不可分。 復驗1：維生素C片 性狀顏色描述易分歧(略帶淡黃色),故質標又設檢查溶液的顏色,規(guī)定A不得超過0.07, 其黃色加深由化學變化引起，說明部分有效成分已氧化為有毒物質。,評價方法,關于考察項目 復驗2：鹽酸雷尼替丁膠囊 性狀易潮解霉變,呈棕色塊狀物，導致含量也已明顯下降達15%。 復驗3：維生素B12片 性狀具強引濕性,吸濕后;UV鑒別550nm波長處的最大吸收消失,說明原分子結構已發(fā)生改變;隨之含量降為758，證明已影響到藥品的內在質量。,評價方法,3、建立新的試驗方法 有必要時應建立新的試驗方法， 應進行方法學的

11、研究， 并保存相應數(shù)據(jù),評價方法,3.建立新的試驗方法 例1:新包裝材料用于注射劑、滴眼劑、等 應關注相容性試驗: 聚合物添加劑 單體、起始物質、降解產(chǎn)物 藥品接觸材料中物質殘留量的數(shù)據(jù) 樣品化學組成、物理組成 方法的檢測限、精密度、回收率與試驗結果.,評價方法,3建立新的試驗方法 例2：注射用粉液雙室袋藥物穩(wěn)定性試驗 方法的建立 除符合一般的考察原則及方法條件外 注意本包裝內液體與固體藥物的分別考察條件 雙室袋虛焊開通前藥物各時間點的全項考察數(shù)據(jù) 虛焊開通混合后不同時間點相關項目的考察數(shù)據(jù) 注意虛焊用黏合劑的安全性考察,相容性試驗,光照試驗 加速試驗 長期試驗 特別要求試驗 過程要求試驗 必

12、要時應考察使用過程的相容性試驗,穩(wěn)定性試驗,影響因素試驗 包括 : 1. 高溫試驗 2. 高濕度試驗 3. 強光照射試驗 4. 需研究：PH值、氧及其他條件的影響, 分解產(chǎn)物的分析方法, 創(chuàng)新藥物分解產(chǎn)物性質的分析 加速試驗 長期試驗,影響因素試驗,試驗條件比加速試驗更激烈 目的： 1.原料藥： 探討藥物固有的穩(wěn)定性； 了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物； 為制劑工藝生產(chǎn)、包裝、貯藏條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。,影響因素試驗,2.制劑 首先查閱原料藥的穩(wěn)定性資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響； 在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)主藥與輔料性質，進行必要的

13、穩(wěn)定性影響因素試驗； 同時考察包裝條件。,影響因素試驗,試驗條件（一般情況）: 時間為10天；第5天和10天分別取樣檢測 高溫試驗 60 高濕試驗 25 ；905 光照試驗 4500LX500LX 關注點：藥物的穩(wěn)定性及包裝條件 注: 光照試驗與相容性試驗條件相同， 但其關注的是藥物與藥品包裝材料的變化.,加速試驗,定義: 是在加速條件下進行的試驗。 目的: 通過加速藥物的化學或物理變化,探討藥物的穩(wěn)定性,為處方設計、工藝改進、質量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。,加速試驗,一般情況 (溫度/RH) 時間周期: 6個月 中國藥典2010版 402/755 SFDA(普通固體制劑) 4

14、02/755 YBB (泡罩鋁箔) 402/9010 ICH (一般制劑) 402/755,加速試驗,特殊制劑 時間周期: 6個月 中國藥典2010版 (乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、 凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒) 30 2/65 5 SFDA (乳劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及顆粒 塑料瓶裝口服和外用溶液劑 ) 30 2/60 5 YBB (注、眼、懸) 25 2/20 5 (鋁塑、泡罩) 25 2/90 10,加速試驗,對溫度特別敏感的藥物 時間周期: 6個月 中國藥典2010版 252/6010 SFDA 252/6010 YBB 252/6010 IC

15、H (擬冷藏) 252/605 (參考值),加速試驗,對包裝在半透性容器中的藥物 時間周期: 6個月 中國藥典2010版 402/255(液體) SFDA(塑料袋及瓶裝注射液,塑瓶裝滴眼和滴鼻劑) 252/202 YBB (塑料半透) 402/202 ICH 402/不超過25,長期試驗,定義: 是在接近藥品的實際貯存條件下進行的試驗。 目的: 為制定藥品的有效期提供依據(jù)。,長期試驗,一般情況 時間周期: 12個月 中國藥典2010版 252/6010 或302/655 YBB 252/6010 ICH 252/605(氣候帶),長期試驗,對溫度特別敏感的藥物 時間周期: 12個月 中國藥典2

16、010版 62 YBB 62/6010 ICH(擬冷藏) 53 (擬冷凍) -205,長期試驗,對包裝在半透性容器中的藥物 ( /RH ) ICH 時間周期: 12個月 252/405 或 302/355 由申請者決定 說明: 采用前者為長期試驗條件時,中間試驗條件為302/655 (時間周期: 6個月),特別要求試驗(相容性),本試驗主要對象為塑料包裝的眼藥水、注射劑、混懸液等液體制劑及鋁塑泡罩包裝等以考察水份是否會透過包裝逸出或滲入。 在溫度252、相對濕度為20%5%。 在溫度252、相對濕度90%10%條件下放置1、2、3、6月。 要嚴格注意針對包材與藥物劑型的性質及特點進行選擇。,過

17、程要求試驗,整個試驗藥物應與包裝充分接觸, 并摸擬實際使用狀況。 如注射劑、軟膏劑、溶液劑應倒置及側放。 多劑量包裝應進行多次開啟。,使用過程試驗,必要時應考察臨用時配置和使用過程的變化情況,試驗條件,試驗條件小結： 相同點 相容性與穩(wěn)定性試驗所規(guī)定的條件均一致。 （即多容器及普通制劑的光照、加速與長期試驗條件均一致）。 不同點: 半透性容器及特殊制劑的試驗條件，多表現(xiàn)在分類的粗細程度上的差異。,試驗條件,建議首選中國藥典2010年版附錄規(guī)定的試驗條件 中國藥典2010年版與其它文件相比，定稿時間最晚 SFDA審查要點明確規(guī)定:試驗藥品的穩(wěn)定性考察項目設置及試驗時間取樣點應與中國藥典2010年

18、版附錄C相符 另參考ICH試驗條件時注意國際氣候帶的選擇,試驗條件,審評原則: 企業(yè)申報資料凡采用有效法定文件規(guī)定的試驗條件進行考察的，均予可。,申報資料技術審評要求及存在的問題(穩(wěn)定性),要求: 13號令第十一條指出:“申請藥包材注冊所報送的資料必須完整,規(guī)范,數(shù)據(jù)真實可靠,申請人應當對其申報資料內容的真實性負責?！?問題: 部分資料欠完整、規(guī)范。 個別資料數(shù)據(jù)欠真實。,申報資料技術審評要求及存在的問題,要求: 本資料應為原件; 并加蓋申報單位的公章。 問題: 提供為復印件 未蓋章,申報資料技術審評要求及存在的問題,要求: 應提供規(guī)范的藥包材與藥品名稱 應為經(jīng)法定標準檢驗合格的藥包材與藥品

19、申報的品種與試驗資料應一致 問題: 不一致: 如申報品種為注射液用包材，卻提供了包裝的滴眼劑的試驗資料，,申報資料技術審評要求及存在的問題,要求: 出具試驗數(shù)據(jù)的單位應具備藥品檢驗資質 應有該單位的簽名與紅章 問題: 不具備藥檢資質,資料不被認可. 未簽名與蓋章,不能證明本試驗數(shù)據(jù)的有效性,申報資料技術審評要求及存在的問題,要求: 應提供規(guī)范的藥包材與藥品批號，明確藥包材與藥品規(guī)格 滿足藥包材與藥品的批數(shù) 注明考察時藥包材與藥品批號的對應關系 問題: 用代號表示批號。 批數(shù)不足。 藥包材與藥品批號的資料對應混亂。,要求: 應提供藥品質量標準復印件，加蓋出具試驗數(shù)據(jù)單位的公章。 應說明藥品質量標

20、準的類型及編號。 考察用藥品與所附質量標準應一致。 問題: 質量標準為打印件, 無標準類型與編號,無法確認標準來源與合法性。 考察用藥品與所附質量標準不一致(如考察資料為Vc銀翹片，而所附標準為復方氨酚穿心蓮片),申報資料技術審評要求及存在的問題,申報資料技術審評要求及存在的問題,加速試驗與長期試驗 要求 應提供試驗用儀器設備信息 要明確考察條件,選擇值要正確，應提供具體的溫度與相對濕度數(shù)據(jù)。 取樣時間要規(guī)范，加速試驗(0、1、2、3、6月)，長期試驗(0.3.6.9.12月),均應給出具體的試驗日期（如第2個月：某年某月某日） 考察項目要齊全，不得隨意減少或改變藥品質量標準規(guī)定的項目，如增加

21、項目隨附方法及來源。 應按各項標準規(guī)定提供規(guī)范的考察數(shù)據(jù)。 應提供試驗用新方法的研究資料,申報資料技術審評要求及存在的問題,加速試驗與長期試驗 問題: 未提供考察條件或選擇條件錯誤。 信息不全,無具體考察日期(年月日),只有01236月。 考察時間不足;取樣點不規(guī)范;無0月數(shù)據(jù)。 考察項目不全,多缺少各劑型項下應檢查的項目與中藥制劑的鑒別與微生物限度考察結果。 包材使用不正確（如：聚酯/聚丙烯復合膜袋包清涼油）致含量下降數(shù)值已屬明顯變化，仍來申報。 試驗結果用“合格”“符合規(guī)定”代替應申報的具體數(shù)值，看不到數(shù)據(jù)變化的趨勢，反映不出試驗信息。 資料數(shù)據(jù)變化與理論及實際情況相反。失水反稀 兩個不相

22、關注冊號的試驗數(shù)據(jù)完全一致,欠真實。,申報資料技術審評要求及存在的問題,特別要求試驗 要求: 特別要求試驗要提供倒、側置使藥液充分接觸的數(shù)據(jù) 條件選擇要正確 問題: 無倒、側置試驗數(shù)據(jù),試驗不規(guī)范。 條件選擇不正確,或相反,試驗數(shù)據(jù)無意義。 例如： 塑料包裝的眼藥水，注射劑，混懸液等液體制劑： 考察水分透過包裝溢出的情況,采用252，9010% 6個月 鋁塑泡罩： 考察水分透過包裝的滲入情況, 采用 252，205%， 6個月，,申報資料技術審評要求及存在的問題,對溫度特別敏感的藥物 要求: 注意試驗條件的選擇 問題: 試驗條件選擇錯誤,考察無意義。,申報資料技術審評要求及存在的問題,過程要求

23、試驗 要求 要充分接觸 多劑量包裝要進行多次開啟,例一: 氯化鈉注射液,氯化鈉注射液 -藥品為輸液產(chǎn)品 輸液產(chǎn)品：靜脈輸液，即供靜脈滴注用的大體積注射液 -屬于要求更嚴格的劑型,例一: 氯化鈉注射液,無菌、熱源、不溶性微粒、等滲、粒度、穩(wěn)定性等 液態(tài)介質、滅菌要求、可見異物（大于50微米）、不溶性微粒、穩(wěn)定性,關注點為本劑型項下規(guī)定項目,例一: 氯化鈉注射液,溶液型輸液產(chǎn)品不溶性微粒：100ml，10微米以上不得過25粒/ml，25微米以上不得過3粒/ml 輸液產(chǎn)品用包材不溶性微粒：5微米以上不得過100粒/ml， 10微米以上不得過10粒/ml，25微米以上不得過1粒/ml,輸液產(chǎn)品的微粒要

24、求,例一: 氯化鈉注射液,瓶+塞+蓋 袋+接口+組合蓋（內蓋+ 墊片+外蓋）,輸液產(chǎn)品用包材的組成,例一: 氯化鈉注射液,玻璃瓶及配件（鋁蓋 鋁塑組合蓋 膠塞） 塑料輸液瓶及配件（組合蓋 ） 輸液袋及配件（組合蓋 接口）,輸液產(chǎn)品用包材的材質,例一: 氯化鈉注射液,穩(wěn)定性考察內容 1.品種名稱 2.出具數(shù)據(jù)的單位名稱 3.藥包材批號 4.藥品名稱 5.藥品批號 6.藥品質量標準，類型及編號,例一: 氯化鈉注射液,7.試驗條件及時間 加速試驗 玻璃瓶包裝 402，755%（可不要求RH）；0.1.2.3.6.月，倒置 塑料輸液瓶或輸液袋包裝 402，202% ； 0.1.2.3.6.月，倒置 留樣觀察試驗 252 ，6010% ； 0.3.6.9.12月，倒置,例一: 氯化鈉注射液,8.考察項目(玻璃瓶包裝) 性狀 可見異物 紫外吸收 鑒別 不溶性微粒 膠塞的外觀 PH 無菌 容器的變化 重金屬 細菌內毒素 塑料容器與藥物相容性 含量測定 注意相容性試驗中：輸液產(chǎn)品、抗生素粉針產(chǎn)品與藥用膠塞