1、,慢性咳嗽與氣道炎癥,咳嗽,咳嗽是一種重要的防御機(jī)制，可幫助清除氣道內(nèi)的分泌物以及外來物質(zhì) 咳嗽是患者就診的最常見原因之一 咳嗽是呼吸道感染播散的重要因素，頻繁的咳嗽可能引起多種并發(fā)癥,咳嗽的分類,依據(jù)持續(xù)時間，將咳嗽分為： 急性咳嗽：持續(xù)時間 3周 慢性咳嗽：持續(xù)時間 3周 一般急性咳嗽的病因是普通感冒 在非吸煙者、未服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、胸透無可疑征象的人群中，慢性咳嗽幾乎100%由鼻后滴漏綜合征（PNDS）、哮喘和/或胃食管返流（GERD）引起,咳嗽的分類（更新）,依據(jù)持續(xù)時間，將咳嗽分為： 急性咳嗽：持續(xù)時間 8周 急性咳嗽的病因主要包括上下呼吸道感染；哮喘、慢性阻塞

2、性肺疾?。–OPD）和支氣管擴(kuò)張等疾病的急性惡化；肺栓塞和心衰等危及生命的疾?。画h(huán)境、職業(yè)因素 亞急性咳嗽的病因除包括肺炎等嚴(yán)重疾病、百日咳、慢性支氣管炎急性惡化（AECB）外，其他與慢性咳嗽類似,慢性咳嗽,慢性咳嗽的流行病學(xué) 慢性咳嗽的主要病因,ACCP循證醫(yī)學(xué)指南：慢性咳嗽的主要病因,對于非吸煙人群，慢性咳嗽的主要病因： UACS（上氣道咳嗽綜合征） 哮喘 NAEB（非哮喘嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎） GERD（胃食管返流?。?其他外界刺激引起的慢性咳嗽： 吸煙 服用ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）,ACCP循證醫(yī)學(xué)指南：慢性咳嗽的主要病因,國內(nèi)的數(shù)據(jù)：慢性咳嗽的主要病因,哮喘患者的慢性咳嗽,

3、哮喘 是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與作用的慢性氣道炎癥性疾病 這種慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性相關(guān),而氣道高反應(yīng)性可引起喘息、氣短、 胸悶和咳嗽等癥狀反復(fù)發(fā)作,尤其在夜間和清晨 這些癥狀發(fā)作通常與肺內(nèi)廣泛可變的氣流阻塞相關(guān),這種氣流阻塞一般 可自發(fā)或經(jīng)治療后緩解 根據(jù)癥狀分為 典型哮喘：伴有呼吸困難和氣流阻塞的癥狀 咳嗽變異性哮喘 （ CVA，cough variant asthma）：咳嗽是主要或者惟一的癥狀，無呼吸困難和氣流阻塞,哮喘患者的慢性咳嗽,ACCP與哮喘相關(guān)的慢性咳嗽診療指南 對于慢性咳嗽的患者，應(yīng)該考慮哮喘是最常見的潛在病因 對懷疑CVA的患者，若應(yīng)用體格檢查、肺活量測定等方法無法確定，

4、可應(yīng)用醋甲膽堿吸入激發(fā)試驗。只有經(jīng)特異的抗哮喘治療咳嗽能緩解才可確診；若無法確診可進(jìn)行經(jīng)驗性治療,UACS患者的慢性咳嗽,UACS（上氣道咳嗽綜合征）原為鼻后滴流綜合征（PNDs），是臨床上引起慢性咳嗽的重要原因 PNDS是指由于鼻、鼻咽及鼻竇的病變，其分泌物后流到咽后壁、會厭甚至氣管內(nèi)，從而導(dǎo)致咳嗽 ACCP咳嗽指南委員會推薦：對于與上氣道異常相關(guān)的慢性咳嗽，應(yīng)用UACS這一術(shù)語替代PNDS進(jìn)行診斷更準(zhǔn)確,UACS患者的慢性咳嗽,UACS不是某一種特定疾病，診斷需要根據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)檢查和對治療的反應(yīng)來確定 特定治療后咳嗽癥狀的改善和緩解，是確診UACS相關(guān)性咳嗽的必需條件。50%的患者

5、因普通感冒就醫(yī) 主要包括鼻炎（包括過敏性鼻炎、常年非過敏性鼻炎等）、鼻竇炎。其中過敏性鼻炎是慢性咳嗽的常見原因,NAEB患者的慢性咳嗽,非哮喘性嗜酸細(xì)胞支氣管炎（ NAEB）定義為有慢性咳嗽癥狀，沒有可變性氣道阻塞的癥狀和客觀指征，氣道反應(yīng)性正常，痰中發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多 病理表現(xiàn)為支氣管粘膜和粘膜下組織嗜酸粒細(xì)胞性炎癥 NAEB的病因尚不清楚，與哮喘一樣，可能與職業(yè)過敏原或常見吸入過敏原的暴露有關(guān) 兩項前瞻性研究結(jié)果顯示，在慢性咳嗽病因中，NAEB引起的慢性咳嗽比例分別為13%和11%，更高有達(dá)33%的報道 在我國廣州地區(qū)，NAEB可引起22.4%的慢性咳嗽；NAEB患者發(fā)生夜間咳嗽的比例為2

6、3%,慢性咳嗽與氣道炎癥,已有應(yīng)用不同監(jiān)測技術(shù)的研究顯示慢性咳嗽患者存在氣道炎癥反應(yīng) 多種炎性細(xì)胞參與慢性咳嗽的氣道炎癥反應(yīng)過程 氣道炎癥引起慢性咳嗽的機(jī)制可能是釋放出許多炎癥介質(zhì)或因子，提高咳嗽感受器（cough receptors）的敏感度，使氣道感覺神經(jīng)末梢更容易被激活,Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med 2004; 169: 15-19 Carr MJ,et al. Respiratory Physiology 152:298311,慢性咳嗽患者的氣道炎癥 幾種常見慢性咳嗽的氣道炎癥 白三烯是重要的炎癥介質(zhì) 白三烯在氣道炎癥發(fā)生中的作

7、用,慢性咳嗽與氣道炎癥,研究人群： 22例特發(fā)性咳嗽 20例嗜酸性支氣管炎（EB）/咳嗽變異性哮喘（CVA） 20例非哮喘性慢性咳嗽 18例正常人群 檢測指標(biāo)：誘導(dǎo)痰上清液中的組胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2和E2、IL-8濃度、細(xì)胞計數(shù),慢性咳嗽患者氣道各種炎癥介質(zhì)水平升高,慢性咳嗽患者氣道組胺水平升高,痰 中 組 胺 濃 度(ng/ml),不同類型慢性咳嗽患者，包括咳嗽變異性哮喘（CVA）/嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、不明原因慢性咳嗽痰液中 組胺濃度顯著高于正常人群,Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-1

8、9,p0.05,p0.05,痰 中 PGE2 濃 度(ng/ml),不同類型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽等痰液中前列腺素濃度高于正常人群,痰 中 PGD2 濃 度 (ng/ml),Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-19,慢性咳嗽患者氣道前列腺素水平升高,p0.01,p0.05,p0.01,p0.05,痰 中 白 三 烯 濃 度 (ng/ml),不同類型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽與不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯濃度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤為顯著,慢性咳嗽患者

9、白三烯濃度顯著增加,Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-19,p0.01,痰 中 嗜 酸 粒 細(xì) 胞 (%),CVA/EB患者嗜酸粒細(xì)胞水平高于正常人群,Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-19,0.3,4.2,0.3,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,2.8,3.2,3.6,4.0,CVA/EB,非哮喘性慢性咳嗽,不明原因慢性咳嗽,慢性咳嗽患者氣道嗜酸粒細(xì)胞水平升高,4.4,正常,0.3,p0.001,慢性咳嗽患

10、者的氣道炎癥 幾種常見慢性咳嗽的氣道炎癥 白三烯是重要的炎癥介質(zhì) 白三烯在氣道炎癥發(fā)生中的作用,慢性咳嗽與氣道炎癥,炎癥細(xì)胞 肥大細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 組織細(xì)胞 氣道上皮細(xì)胞 氣道平滑肌細(xì)胞 氣道內(nèi)皮細(xì)胞 纖維母細(xì)胞和肌成纖 維細(xì)胞 氣道神經(jīng)細(xì)胞,炎癥介質(zhì) 趨化因子 半胱氨酰白三烯 細(xì)胞因子 組胺 一氧化氮 前列腺素,效應(yīng) 支氣管痙攣 血漿滲出 粘液分泌 氣道高反應(yīng)性 氣道重塑,典型哮喘和CVA患者的氣道炎癥,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and P

11、revention 2006,白 三 烯 濃 度 ( ng/ml),p0.05,哮喘患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群,Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882,哮喘患者白三烯水平顯著升高,p=0.0021,CVA患者支氣管灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞水平顯著高于正常人群,Niimi A, et al. Eur Respir J 1998; 11: 10641069,0,0.9,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,正常 人群,CVA,CVA患者氣道嗜酸粒細(xì)胞水平升高,痰 中 嗜 酸 粒 細(xì) 胞

12、(%),NAEB患者痰液中ECP以及組胺濃度高于正常人群,ECP （10 ng/ml）,組胺（ng/ml）,NAEB患者的氣道炎癥,Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882,15.5,168,9.5,60.4,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,正常,NAEB,正常,NAEB,p0.01,p0.01,白 三 烯 濃 度 ( ng/ml),Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882,N

13、AEB患者的氣道炎癥,5.86,9.27,0,2,4,6,8,10,12,正常 人群,NAEB,NAEB患者痰液中白三烯濃度高于正常人群,p0.05,痰 中 嗜 酸 粒 細(xì) 胞 下 降 倍 數(shù),辣椒素倍增濃度,NAEB患者痰中嗜酸粒細(xì)胞的下降與辣椒素濃度倍增正相關(guān)，表明氣道炎癥與咳嗽有相關(guān)性,C.E. Brightling,et al. Eur Respir J 2000; 15: 682686,NAEB患者的氣道炎癥,UACS患者的氣道炎癥,過敏性鼻炎是上氣道咳嗽綜合征（UACS）的一種常見類型 哮喘和過敏性鼻炎是同一種炎性疾病 共同的觸發(fā)因素 接觸過敏原后產(chǎn)生相似的炎癥級聯(lián)反應(yīng) 半胱氨酰白

14、三烯是上、下呼吸道共同的炎癥介質(zhì) 有共同的炎癥細(xì)胞浸潤 兩者相互關(guān)聯(lián)，途徑包括全身炎癥介質(zhì)的傳遞,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses Casale TB, et al. Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:2749 Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact o

15、n Asthma (ARIA) Pocket Guide Kay AB. N Engl J Med 2001;344:3037 Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford, UK: Blackwell Science, 2000:11721185 Togias A J. Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599S604 Togias A.Allergy 1999;54(suppl 57):94105,哮喘和過敏性鼻炎相似的粘膜內(nèi)炎癥,Bousquet J, et

16、 al. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S148S149,嗜酸粒細(xì)胞浸潤,過敏性鼻炎,支氣管哮喘,鼻粘膜,支氣管粘膜,過敏性鼻炎和哮喘速發(fā)、遲發(fā)相反應(yīng)白三烯數(shù)量均顯著增加,Kay AB N Engl J Med 2001;344:3037 Casale TB et al Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:2749,速發(fā)相反應(yīng),遲發(fā)相反應(yīng),T 細(xì)胞,炎癥介質(zhì) 白三烯 組胺,細(xì)胞因子,先期合成的炎癥介質(zhì) 白三烯 前列腺素 血小板活化因子,嗜酸粒細(xì)胞,Yousuf M. Al Suleimani, et al. Ph

17、armacology and Therapeutics, 2007; 114: 233-260,急性癥狀,抗原遞呈,抗原,先天或環(huán)境因素,白三烯、組胺、前列腺素等,延遲癥狀,CD4+細(xì)胞,TH2細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,抗體IgE,IgE,-,肥大細(xì)胞復(fù)合物,炎癥,+,過敏性鼻炎發(fā)生的病理機(jī)制,過敏性鼻炎患者的氣道炎癥,de Graaf-in t Veld C,et al.Clin Exp Allergy. 1996;26(8): 903-8,過敏性鼻炎患者白三烯和嗜酸粒細(xì)胞水平顯著升高,對照組,對照組,過敏性鼻炎,LTC4/LTD4/LTE4 水平（pg/mL）,p,p0.0001,過敏性鼻炎,0,

18、3,6,9,12,15,18,21,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,1.8,2.1,P=0.0023,1.43,17.51,嗜 酸 粒 細(xì) 胞 (%),0,1.9,慢性咳嗽患者的氣道炎癥 幾種常見慢性咳嗽的氣道炎癥 白三烯是重要的炎癥介質(zhì) 白三烯在氣道炎癥發(fā)生中的作用,慢性咳嗽與氣道炎癥,膜磷脂,花生四烯酸,LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4,磷脂酶A2,5-脂氧酶,轉(zhuǎn)運(yùn),白三烯的代謝途徑,CysLT1,CysLT1R,嗜酸粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 等炎性細(xì)胞 組織細(xì)胞 造血干細(xì)胞,BLTR,中性粒細(xì)胞,LT：白三烯 CysLT1R：半胱氨酰白三烯受體1,Dahle

19、n SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,白三烯受體在外周血細(xì)胞中的表達(dá),Figueroa DJ,et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233,B淋巴細(xì)胞,堿性粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,單核細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,嗜酸粒細(xì)胞,T細(xì)胞,多能造血干細(xì)胞,白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá),單核細(xì)胞,肺巨噬細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,嗜酸粒細(xì)胞,Figueroa DJ,et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233 Global Initiative for Asthma:Global Strategy f

20、or Asthma Management and Prevention 2006,白三烯是重要的炎癥介質(zhì) 在各種炎癥細(xì)胞中都有白三烯受體的表達(dá),白三烯受體在大/小氣道的表達(dá),中心氣道,周圍氣道,Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,呼吸性細(xì)支氣管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,慢性咳嗽患者的氣道炎癥 幾種常見慢性咳嗽的氣道炎癥 白三烯是重要的炎癥介質(zhì) 白三烯在氣道炎癥發(fā)生中的作用,慢性咳嗽與氣道炎癥,在骨髓組織，與GM-CSF及IL-5協(xié)同促進(jìn)造血干細(xì)胞的生長及后來的分化 幫助嗜酸粒細(xì)胞募集 在嗜酸粒細(xì)胞移行至炎癥處后，白三烯可以延長

21、細(xì)胞的存活時間，從而幫助維持炎癥反應(yīng) 增加細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)因子的活性及生成 增加氣道炎癥的指示標(biāo)志一氧化氮的產(chǎn)生 在支氣管收縮、氣道重塑及平滑肌細(xì)胞增生的過程中均起到作用,白三烯參與氣道炎癥發(fā)生的各個環(huán)節(jié),William Busse and Monica Kraft. Chest 2005;127;1312-1326,白三烯的生物學(xué)作用,Hay DWP. Chest 1997;111:35S-45S,氣道平滑肌,炎癥細(xì)胞(如肥大細(xì)胞, 嗜酸粒細(xì)胞),氣道上皮,感覺神經(jīng)(C-纖維),半胱氨酰白三烯,水腫,血管,粘液分泌增加,降低粘液轉(zhuǎn)運(yùn),嗜酸粒細(xì)胞流入氣道,釋放陽離子蛋白, 損傷上皮細(xì)胞,

22、收縮 和增生,支氣管收縮,粘液分泌增加,白三烯的生物學(xué)作用,水腫,嗜酸粒細(xì)胞募集,白三烯對嗜酸粒細(xì)胞的募集作用,William Busse and Monica Kraft. Chest 2005;127;1312-1326,LTD4 能夠增強(qiáng)嗜酸粒細(xì)胞黏附分子的表達(dá)以及定向移行,細(xì)胞黏附分子表達(dá),細(xì)胞趨化性,固有表達(dá),隨機(jī)移行,LTD4刺激移行,MAC1 平 均 熒 光 度,p,p0.01,LTD4刺激表達(dá),0,20,40,60,80,100,120,140,0,20,40,60,80,100,120,140,p0.001,嗜酸粒細(xì)胞計數(shù),白三烯與其它炎癥介質(zhì)的相互作用,半胱胺酰白三烯 CysLTs,細(xì)胞因子和其它炎性介質(zhì) (IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等),細(xì)胞因子和其它炎癥介質(zhì)也會增強(qiáng)半胱胺酰白三烯的活性及生成,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56 M. Peters-Golden,et al. Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703,半胱胺酰白三烯會增強(qiáng)細(xì)胞因子及其它炎性介