1、章杰 教授,浙江省腫瘤醫(yī)院急診科主任,先后在婦產(chǎn)科、外科、放療科、急診科工作近三十年。 2005年取得衛(wèi)生部頒發(fā)的疼痛管理與治療師 資格證，為浙江省獲此證書(shū)的2位臨床醫(yī)師之一 中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)癌痛學(xué)組成員。 華東地區(qū)及全國(guó)疼痛知識(shí)大賽評(píng)委及點(diǎn)評(píng)嘉賓 衛(wèi)生部及浙江省“癌痛規(guī)范化示范病房”評(píng)審專(zhuān)家組成員。 有近二十年使用阿片類(lèi)藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)，一直在全國(guó)積極倡導(dǎo)癌痛規(guī)范化治療及如何正確認(rèn)識(shí)和使用阿片類(lèi)藥物。目前在章杰主任使用阿片類(lèi)藥物中美施康定最高日劑量為3600毫克，也是目前浙江省臨床用藥最高劑量，奧施康定最高日劑量為3200毫克。,Q10(7): 393-395 * Michaela Ber

2、covitch .cancer. 1999;86:871-877,20年全球嗎啡的變化趨勢(shì),中國(guó)醫(yī)用嗎啡消耗量的發(fā)展,數(shù)據(jù)來(lái)源：SFDA,中國(guó)醫(yī)用嗎啡人均消耗量不足,括號(hào)數(shù)值內(nèi)為人口占全球百分比,止痛藥劑量不足是癌痛控制不佳的重要原因,86.2,71.2,65.7,12.3,5.6,9.7,0,20,40,60,80,100,癌痛控制不佳的因素比例(%),未按時(shí)服藥,劑量不足,藥品管理過(guò)嚴(yán),副作用,費(fèi)用太高,其它,許德鳳. 中國(guó)腫瘤, 2001; 10(7): 389-392.,上海市76家醫(yī)院對(duì)1415名醫(yī)生的調(diào)查顯示：劑量不足是 癌痛控制不佳的重要原因,劑量個(gè)體化WHO三階梯止痛原則之一,

3、口服給藥 按階梯給藥 按時(shí)給藥 劑量個(gè)體化 注意具體細(xì)節(jié),劑量個(gè)體化是實(shí)現(xiàn)癌痛治療目標(biāo)的重要保障,癌痛治療的目標(biāo)： 有效鎮(zhèn)痛 限制藥物的不良反應(yīng) 提高患者的生活質(zhì)量,阿片與受體的結(jié)合效應(yīng),羥考酮對(duì)受體作用強(qiáng)于芬太尼和嗎啡,羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn),奧施康定 獨(dú)特ACROCONTIN控釋技術(shù)：雙相釋放,Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.,奧施康定 (鹽酸羥考酮控釋片)緩解中至重度慢性癌性疼痛上市后臨床研究的重要啟示 2006年1824例臨床研究報(bào)告,奧施康定 是治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)的理想選擇,Sindrup SH, Jense

4、n TS. Pain 1999; 83: 389400.,NNT (一例50%疼痛緩解),安慰劑對(duì)照研究統(tǒng)計(jì)獲得一例50%疼痛緩解所需的治療人數(shù)(NNT),結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛患者的疼痛緩解率較高，末次療效有效率高達(dá)93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）,*混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛,奧施康定 有效緩解各種性質(zhì)癌痛,2006年1824例奧施康定治療中至重度癌痛大型臨床研究,Ref： 2006年奧施康定上市后臨床研究,Pan H et al. Clin Drug Invest 2007;27(

5、4):259267.,1周之內(nèi)，奧施康定在很大程度上提高了中度至重度癌癥疼痛患者的生活質(zhì)量（p0.01）,奧施康定最大程度提高癌痛患者生活質(zhì)量,13%的病人需要80mg/日及以上劑量,1825例患者的平均日劑量為38.641.3mg（5mg499.3mg） 55.2% 30mg, 75.1% 40mg, 86.8%60mg,June 2011,日劑量200mg的患者分析,平均日劑量 200mg 的患者用藥分析發(fā)現(xiàn)： 注：一共有27例（1.5%）， 中度疼痛7例（1.0）； 重度疼痛20例（1.7） 該組患者入組前均正在用較高劑量的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 劑量滴定后1-3周內(nèi)達(dá)到200mg以上日劑量，似無(wú)

6、耐受跡象，這些病人中： 70%以上患者入組使用奧施康定的起始劑量為80-100mg， 30%起始劑量50-60mg,*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34（10）：608-614. Sia A et al. Anesthesiology 2008.,*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.,奧施康定更適用于亞洲人,奧施康定針對(duì)K受體的親和力優(yōu)于嗎啡和芬太尼 亞洲有1/6人群對(duì)嗎啡，芬太尼（或其他純mu受體激動(dòng)劑）抵抗，如OPRM1多態(tài)性 OPRM1多態(tài)性的病人應(yīng)用奧施康定，可以獲得比嗎啡，芬太尼

7、更好的鎮(zhèn)痛效果,麻醉性鎮(zhèn)痛藥加量的顧慮？,擔(dān)心成癮？ 擔(dān)心副反應(yīng)？ 沒(méi)必要？應(yīng)用其他方法？ 麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量越少越好？ 考慮費(fèi)用？,為什么要推薦口服首選？,口服簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便 藥物吸收規(guī)律，醫(yī)生易于掌控 療效切確，安全性高，值得信賴 易于調(diào)整劑量 患者最易接受，長(zhǎng)期應(yīng)用依從性高，獨(dú)立性高,口 服 給 藥,奧施康定,NCCN指南：合理選擇阿片類(lèi)藥物,癌痛規(guī)范化治療注意事項(xiàng),注射劑不宜長(zhǎng)期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等 非甾體類(lèi)抗炎藥不宜長(zhǎng)期用于慢性癌痛 兩個(gè)非甾體類(lèi)抗炎藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用 復(fù)方制劑不宜長(zhǎng)期用于慢性癌痛,例如:氨酚羥考酮片等 兩個(gè)長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物不宜聯(lián)合使用 芬太尼貼僅適用于阿片耐受或

8、不能口服患者 阿片類(lèi)藥物應(yīng)盡早和足量使用 阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)要盡早預(yù)防和積極處理,2000年到2003年，美國(guó)的毒品控制中心收到了250,000個(gè)電話，都是關(guān)于對(duì)乙酰氨基酚中毒的事件 2003年，780,324例藥物相關(guān)中毒事件發(fā)生在19歲以下的未成年人中 其中66,224例（8.5%）是由對(duì)乙酰氨基酚引起的,為什么NCCN不推薦對(duì)乙酰氨基酚？,在我國(guó)，對(duì)乙酰氨基酚做為非處方藥 也幾近“濫用”狀況,非甾類(lèi)藥物有封頂效應(yīng)即: 有日限量,再增加劑量,不會(huì)增加療效反而增加副反應(yīng) 所以如果疼痛繼續(xù)加重, 需要換用或加用阿片類(lèi)藥物,NSAID鎮(zhèn)痛劑量,為什么避免首選芬太尼貼劑？,不是口服首選 起效慢 不

9、易調(diào)整劑量 貼劑的弊端 安全性差 只能用于阿片耐受患者,芬太尼貼劑的弊端 出汗芬太尼貼劑脫落 洗浴需要特別小心 皮膚過(guò)敏紅、腫、癢 貼片上需要標(biāo)記時(shí)間才記住的煩惱,NCCN成人癌痛指南警示 發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會(huì)加速芬太尼貼劑的釋放，應(yīng)盡量避免使用,貼劑所受影響因素較多，醫(yī)生不易掌控， 如：個(gè)體差異、皮下脂肪的厚薄等，使得劑量不易掌控，療效受到影響,肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼,1. 任玉娥. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2002;8(3):169-72. 2. 呂圭源主編. 藥理學(xué). 中國(guó)中醫(yī)藥出版社. 2003;42. 3. 樊艷麗. 藥物不良反應(yīng)雜志. 2007;9(1):28

10、-32.,肝腎功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因?yàn)椋?為什么不提倡使用哌替啶？,哌替啶用于慢性癌痛會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重不良反應(yīng)！,長(zhǎng)期使用對(duì)人危害嚴(yán)重 不符合三階梯止痛原則 政府明令限制其生產(chǎn)、使用 不符合全球麻醉藥品消耗潮流，是落伍的產(chǎn)品 管理嚴(yán)格，嚴(yán)防流弊,鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10 半衰期長(zhǎng)：體內(nèi)代謝半衰期1318小時(shí) 作用時(shí)間短：2.53.5小時(shí)。 易產(chǎn)生“飄”的感覺(jué)，易產(chǎn)生依賴性。 鹽酸哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增強(qiáng)了1倍，去甲哌替啶在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，約13-18小時(shí)，其毒性反應(yīng)為： 輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐 重者：癲癇大發(fā)作 正性頻率：心率加快 負(fù)性肌力：心肌收縮

11、減弱，體位性低血壓,為什么不推薦長(zhǎng)期使用即釋嗎啡？,44,NCCN成人癌痛指南指出：24小時(shí)劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來(lái)控制慢性疼痛 緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯 即釋嗎啡僅用于初始24小時(shí)滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量,配角搶?xiě)蜃冎鹘?三階梯鎮(zhèn)痛的注意點(diǎn)？,弱阿片類(lèi)藥物,非阿片類(lèi)藥物輔助藥物,強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,輕度,中度,重度,疼痛消失,1 口服給藥 2 按時(shí) 3 按階梯 4 個(gè)體化 5 注意具體細(xì)節(jié),Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,*最初定義為弱阿片類(lèi)藥物,WHO-2

12、階梯阿片類(lèi)藥物*用于未使用過(guò)阿片類(lèi)藥物的中度癌痛患者,目前的歐洲共識(shí),三階梯鎮(zhèn)痛的原則,不同時(shí)使用兩種或以上非甾體類(lèi)消炎藥 不同時(shí)使用作用時(shí)間和機(jī)制重疊的兩種阿片類(lèi)藥物 二階梯弱化，一階梯藥物效果不好可直接上三階梯 一階梯可以和三階梯聯(lián)合,48,為什么奧施康定被NCCN指南推薦為中重度癌痛的一線藥物？,49,口服 快速起效，持續(xù)強(qiáng)效 易于滴定 覆蓋2、3階梯 長(zhǎng)期使用的安全性耐受性良好,如何正確的滴定？,評(píng)估、滴定、再評(píng)估,對(duì)于癌性疼痛，評(píng)估及滴定的過(guò)程不是一次 性的，是需要貫穿于整個(gè)疼痛治療過(guò)程中的,藥物劑量滴定的方法,利用奧施康定進(jìn)行阿片類(lèi)藥物劑量滴定的理論依據(jù)是： 奧施康定作為口服制劑，

13、符合WHO三階梯的口服首選 奧施康定兼有速釋和緩釋特點(diǎn)，起效時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間與速釋嗎啡相似，在此基礎(chǔ)上用即釋嗎啡滴定更簡(jiǎn)單，實(shí)用，迅速 首次使用奧施康定10mg，其中即釋部分劑量相當(dāng)于即釋嗎啡5.77.6mg，符合國(guó)際指南規(guī)定的515mg起始劑量要求 奧施康定的緩釋部分藥物濃度呈平臺(tái)狀態(tài)，在此基礎(chǔ)上，用速釋藥物進(jìn)一步滴定，有助于加速滴定的完成 用奧施康定滴定，步驟簡(jiǎn)單，容易掌握，便于普及,符合中國(guó)特點(diǎn)的滴定方法,起始劑量的選擇：,調(diào)查：您是如何選擇起始劑量的？,根據(jù)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥服用史及疼痛程度決定起始劑量 中度疼痛(評(píng)分4-6分) ：10-20mg Q12h 重度疼痛(評(píng)分7-10分)：20-4

14、0mg Q12h, 奧施康定劑量,阿片滴定策略（EAPC/ESMO /SIGN）,滴定效果,國(guó)內(nèi)滴定研究表明：90%的患者僅需1-2輪滴定至完全無(wú)痛，沒(méi)有患者滴定超過(guò)4輪(4小時(shí)),If more than four breakthrough doses per day are necessary, the baseline opioid treatment with a slow-release formulation has to be adapted.,2011 ESMO指南提出：,如果每天處理爆發(fā)痛超過(guò)4次，建議背景用藥選擇緩釋劑型的阿片類(lèi)藥物。,60,鎮(zhèn)痛治療和疼痛程度相關(guān),重度疼痛

15、（VAS 7）：經(jīng)阿片藥滴定，在24小時(shí)內(nèi)止痛。 中度疼痛（VAS 4）：經(jīng)阿片藥滴定，在48小時(shí)內(nèi)止痛。 輕度疼痛（VAS 1）：酌情用阿片藥或其他藥物止痛。 已使用過(guò)阿片藥物的患者，滴定前換算成 嗎啡或用于滴定的工具藥。 Opioid Tolerance and Naive,劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（一）,劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（二）,口服：非口服方式給藥=3:1 美施康定：奧施康定=1.52:1 芬太尼貼劑：美施康定：奧施康定 =4.2mg Q72h : 30mg Q12h ：20mg Q12h,劑量滴定需熟練掌握的數(shù)據(jù)（三）,嗎啡的半衰期是3.54小時(shí) 解救量（全天總量10%20%）

16、 芬太尼貼劑18h內(nèi)殘留50% 靜脈注射15分鐘時(shí)評(píng)估 皮下注射30分鐘時(shí)評(píng)估 口服60分鐘時(shí)評(píng)估,4,3,2,1,將計(jì)算出的每日劑量分次給藥(如嗎啡或羥考酮控釋制劑每12小時(shí)用藥一次，即分為2份),第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)充分、快速地滴定劑量以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。如果之前的劑量無(wú)效，可給予100%的等效鎮(zhèn)痛劑量或加量25%,計(jì)算出新阿片類(lèi)藥物的等效劑量(見(jiàn)后表),計(jì)算有效控制疼痛所需服用的目前阿片類(lèi)藥物的24小時(shí)總量.,阿片類(lèi)藥物轉(zhuǎn)換的原則,阿片類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)換原則,堅(jiān)持口服首選原則，加量有效不換藥,原則：有效不更藥,現(xiàn)狀：頻繁換用鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致患者疼痛控制時(shí)好時(shí)壞，缺乏長(zhǎng)期性、穩(wěn)定性 有效不更藥原則 劑量調(diào)整不能過(guò)于隨意，需要滴定 最佳選擇：能夠長(zhǎng)期使用，穩(wěn)定有效,奧施康定符合癌痛治療目標(biāo),奧施康定具有理想的阿片類(lèi)止痛藥物的特征：,作用時(shí)間長(zhǎng)； 藥代動(dòng)力學(xué)特征明確； 代謝產(chǎn)物無(wú)臨床活性； 起效迅速，易于劑量滴定； 無(wú)“ 封頂效應(yīng)”； 不良反應(yīng)少等。,奧施康定全球銷(xiāo)量第一的鎮(zhèn)痛藥物,2010年 全球銷(xiāo)售31億美金 所有鎮(zhèn)痛口服藥物排名第1位，所有處方藥物排名第15位,奧施康定的肝腎功能影響小,奧施康定的代謝產(chǎn)物有：羥考嗎啡酮，去甲羥考酮，3-葡萄糖甘酸。羥考嗎啡酮具有一定活性，但含量極微，可以忽略，后兩者無(wú)活性 奧施康定代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟代謝，肌酐清