1、肝豆?fàn)詈俗冃缘木珳?zhǔn)診斷和治療,1,學(xué)習(xí)交流PPT,疾病發(fā)展史,Wilson病 （1912年）,ATP7B基因克隆 （1993年）,Dr.Wilson最早對肝豆?fàn)詈?Bull、Tanzi、Yamaguchi 變性進(jìn)行詳細(xì)、確切的報 等三個小組同時鑒定出WD 道,并將此病命名為Wilson 的致病基因?yàn)锳TP7B，定位,?。╓D）,于13q14.3，21個外顯子,銅代謝疾病 (1948年),驅(qū)銅治療 （1955年）,Dr.Cummings發(fā)現(xiàn)銅排出障 Dr.Walshe報道口服高效銅 礙及其在肝臟等臟器的沉 螯合劑青霉胺治療WD，開,積是WD的病理生理基礎(chǔ),創(chuàng)了驅(qū)銅治療的歷史,2,學(xué)習(xí)交流PPT,

2、疾病概貌,發(fā)病率：,歐美：1/30 000-100 000 韓國：1/3000,香港：1/5400,常染色體隱性遺傳病,大陸：0.6-1/10 000,本病是遺傳病，但可以治療，治療效果取決于早診早治，尤,其是癥狀前干預(yù)；藥物治療無效，需要肝移植 (家庭災(zāi)難),肝功異常、急慢性肝炎表現(xiàn)，就診于 傳染科、消化內(nèi)科、肝膽外科、兒科,錐體外系癥狀(運(yùn)動障礙，姿勢異常) 就診于神經(jīng)科,精神癥狀(躁狂和抑郁) 就診于精神科,累及腎臟，腎炎、腎病綜合征表現(xiàn)， 就診于兒科、腎內(nèi)科,累及骨關(guān)節(jié)，X或O型腿 就診于骨科,發(fā)病年齡跨度大(3-70歲)，表型復(fù)雜，首診科室多，易誤診和漏診,實(shí)驗(yàn)室檢查, ,銅代謝相關(guān)

3、的生化檢查,血清銅藍(lán)蛋白：正常為200500mg/L，,患者140mg/L，80mg/L強(qiáng)烈提示W(wǎng)D 24小時尿銅：正常100 g，患者100 g， 兒童患者 40 g 應(yīng)引起重視, ,肝銅量：肝穿刺有創(chuàng)，建議取消,青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)：麻煩，結(jié)果含糊不清，建議取消 血常規(guī) ：血小板、白細(xì)胞或/和紅細(xì)胞減少 尿常規(guī) ：鏡下血尿、微量蛋白尿,輔助檢查, ,肝臟檢查,肝功能：可能異常,B超或CT：肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗、結(jié)節(jié)狀改變,建議WD患者每3-6個月復(fù)查一次肝脾B超，以評估病情,進(jìn)展，監(jiān)測藥物治療效果,角膜K-F環(huán)：隨治療過程可逐漸變淡,需裂隙燈檢查證實(shí)。神經(jīng)癥狀明顯但角膜K-F環(huán)陰性者 不能除外WD診斷

4、,輔助檢查,腦影像學(xué)檢查(MRI):,殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、橋腦及小腦T1低,信號但T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號或T1和T2 均低信號。T2加權(quán)像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號， 蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。 不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大。,T2加權(quán)成像上的高信號和低信號可反映WD患者腦部 不同病理改變過程。顱腦MRI表現(xiàn)并不能準(zhǔn)確反映癥狀嚴(yán) 重程度，但MRI病灶隨治療過程可逐漸減少，MRI可用于治 療效果的監(jiān)測。,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn), ,臨床癥狀,血清CP200mg/L，24小時尿銅100g 確切的角膜K-F環(huán)陽性,可確診為WD,表型復(fù)雜，銅代謝指標(biāo)受各種因

5、素影響，角膜,K-F環(huán)主觀性強(qiáng)，臨床上易誤診和漏診,單基因病，致病基因ATP7B,1,2,3,4,5 6,7,8,9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20,21,Cu 1 Cu 2,Cu 3 Cu 4,Cu 5 Cu 6 Tm 1 Tm 3 Tm 2 Tm 4,Td Tm 5ChPh Tm 6,ATP Tm 7 hinge,ATP7B 定位于13q14.3,有21 個 外 顯 子 ， cDNA 全 長,4395bp，編碼一種P型銅轉(zhuǎn),運(yùn)ATP酶，在人體的肝臟、,大腦等處高表達(dá),診 斷, ,臨床癥狀,血清CP200mg/L，24 小時尿銅100g 確切的角膜K-F 環(huán)

6、陽性,可確診為WD, ,臨床癥狀,兩條染色體都檢出ATP7B 基因突變 可確診為WD,基因檢測注意事項(xiàng), ,我國WD患者的ATP7B基因突變主要有3個熱點(diǎn)，即 p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有突變的60-,7,0左右。,對未檢出上述突變熱點(diǎn)的可疑WD患者需進(jìn)行ATP7B 基因其他外顯子或全長編碼區(qū)及其側(cè)翼序列的突 變篩查。,對臨床證據(jù)不足但又高度可疑的WD患者，ATP7B基 因突變檢測對診斷具有指導(dǎo)意義。,最新ACMG指南,Richards, S, et al. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424.,十年收集(2004-2015),1,0年收集

7、,632個WD家系 + 503個對照,肝豆?fàn)詈俗冃?篩查ATP7B基因突變,共發(fā)現(xiàn)173種變異,1,61種非同義變異,12種同義變異,5,8種新變異,103種已知變異,Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854),基因變異分類,根據(jù)ACMG指南對161個基因變異進(jìn)行分類,可能良性,可能致病,7,4,8,61,81,意義未明確,致病變異,良性,其中14個致病突變最為常見,Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854),我國WD患者的ATP7B基因突變圖譜,Dong Yi, et al. Theranosti

8、cs, 2016 (IF=8.854),6,32例WD患者ATP7B基因篩查結(jié)果,Mutation,Domain affected,Number of patients,Allelic,Classification,Frequencies,WW 270 419 482 529 530 541 543 544 548 545 547 551 553 556,WM 235 124 86,MM 64 26 1,p.R778L,TM4,0.319 0.155 0.077 0.038 0.035 0.026 0.024 0.022 0.021 0.021 0.021 0.017 0.016 0.011,

9、Pathogenic,p.P992L,TM6/Ph TM5,Pathogenic,p.T935M p.A874V p.I1148T p.Q511X p.G943D p.N1270S p.R778Q p.R919G p.V1216M p.V176SfsX28 c.1708-1gc p.V1106I,Pathogenic,Td/TM5 ATP loop Cu5,37,3,Likely pathogenic Likely pathogenic Pathogenic,38,1,26,2,TM5,25,1,Pathogenic,ATP hinge TM4,25,0,Pathogenic,18,3,Pat

10、hogenic,Td/TM5 ATP bind Cu2,24,0,Pathogenic,20,2,Likely pathogenic Pathogenic,17,1,Cu6,14,2,Pathogenic,ATP loop,13,0,Pathogenic, ,569例(90%)= 2個突變, 58例(9.8%)= 1個突變 5例(0.8%)= 0個突變,78%基因確診的WD患者攜帶突變R778L, P992L及T935M,Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854),6,例WD患者同時攜帶3個致病突變,Dong Yi, et al. Therano

11、stics, 2016 (IF=8.854),診斷要點(diǎn),1 2 3 4 5,、神經(jīng)和/或精神癥狀;,、肝病史或肝臟癥狀；,、血清銅藍(lán)蛋白200mg/L，24小時尿銅100 g 、角膜K-F環(huán)陽性；,、ATP7B基因檢測發(fā)現(xiàn)復(fù)合雜合突變或純合突變。,符合(1或2)+(3+4)或5時均可確診WD,符合(3+4)或5時可考 慮癥狀前個體。符合前4條中任何2條,診斷為“可能WD”,需 進(jìn)一步追蹤觀察，建議進(jìn)行ATP7B基因檢測, 以明確診斷。,注意事項(xiàng),1,、對于任何年齡起病的肢體震顫、肌張力障礙等,錐體外系癥狀以及精神癥狀患者，或原因不明的,肝病、肝硬化、暴發(fā)性肝衰竭患者均應(yīng)考慮WD。,2,、對疑診

12、腦型WD的患者應(yīng)做腦MRI檢查；,3,、對自身免疫性肝炎患兒、典型自身免疫性肝炎,或?qū)?biāo)準(zhǔn)的皮質(zhì)類固醇療效不佳的成人、必須進(jìn),行WD的相關(guān)檢查。,鑒別診斷, ,肝臟疾病,其它錐體外系疾病 腎臟疾病,其它原因引起的精神異常,骨關(guān)節(jié)疾病，X型腿、O型腿、關(guān)節(jié)酸痛,治療總原則, ,早期治療，終生監(jiān)測 終生治療，除非做了成功的肝移植手術(shù) 選擇合適的治療方案和個體化給藥（個體化） 腦型WD治療前應(yīng)先做神經(jīng)癥狀評估和腦MRI檢查 癥前患者以及治療有效患者的維持療法，可用絡(luò)合劑或鋅劑 藥物治療的監(jiān)測：,肝腎功能、血尿常規(guī)、24小時尿銅，前3個月每月復(fù)查1次，病情 穩(wěn)定后3個月查1次。推薦：接受絡(luò)合劑治療的患

13、者，不管用了多 長時間，仍需規(guī)則地檢查血常規(guī)和尿常規(guī)。,肝脾B超3-6個月檢查1次，如果多次檢查正常，1年復(fù)查1次即可。,低銅飲食, ,一旦懷疑罹患WD即應(yīng)開始低銅飲食,低銅飲食應(yīng)做到：,1 2 3 4 5,、避免進(jìn)食含銅量高的食物：內(nèi)臟，貝殼類，豆類，鴨鵝肉等 、盡量少食含銅量較高的食物：菇菌類，牛羊肉，麥子玉米等 、適宜飲食含銅量較低的食物：雞、豬肉，魚，淺色蔬菜等 、建議高氨基酸或高蛋白飲食：牛奶，蛋白等,、勿用銅制的食具及用具。,低銅飲食聯(lián)合鋅劑單藥治療癥狀前個體可以有效控制 銅蓄積對靶器官的損害。,排銅或阻止銅吸收藥物治療策略,WD藥物治療策略的核心是促進(jìn)銅的排出和減,少銅的攝入,D

14、-青霉胺,療效肯定、價格便宜、使用方便，在我國目前仍是主,要的治療藥物, ,青霉素皮試陰性才可服用,空腹吃藥，不能與其他藥物混用，尤其是鋅劑 需從小劑量開始，逐漸加量，每12周評估患者的神 經(jīng)癥狀，一旦出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，即停用 注意補(bǔ)充維生素B6, ,WD孕婦在整個懷孕期建議減量，做好停用,療效觀察和減量指標(biāo), ,每2-4周檢測24小時尿銅,多次測定24小時尿銅量均為200-500 g左右， 且癥狀穩(wěn)定，表示用量足夠，可逐漸減量至維 持量。,不良反應(yīng), ,早期有消化道癥狀、皮疹、發(fā)熱等；長期可引起多種 自身免疫疾病和血液病等,過敏反應(yīng)（高熱、皮疹）多在用藥后幾天發(fā)生，應(yīng)即 停藥。過敏輕者經(jīng)抗過

15、敏治療、癥狀消失后再從小劑 量開始，逐漸加量，同時口服小劑量強(qiáng)的松,約37%50%患者用藥早期發(fā)生神經(jīng)癥狀加重，其中約 半數(shù)患者其加重的神經(jīng)癥狀不可逆。因此對具有嚴(yán)重 神經(jīng)癥狀和/或某些類型神經(jīng)癥狀患者，如構(gòu)音障礙， 肌張力增高者，慎用青霉胺，尤其是肢體僵硬、痙攣 或變形的患者最好不用D-青霉胺。,鋅制劑, ,療效確切、副作用少,目前成為治療下列類型WD的首選藥物之一, ,癥狀前個體,兒童肝型（只有持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶增高）患者 妊娠患者：對胎兒無致畸作用 不能耐受青霉胺治療者以及WD各型的維持治療,鋅劑的缺點(diǎn)是起效慢（46個月），嚴(yán)重病例 不宜首選。,鋅制劑, ,種類：葡萄糖酸鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、甘草

16、鋅,劑量：成人150mg/d (以鋅元素計(jì))，3次服；5歲 以下50mg/d，2次服；515歲75mg/d，3次服。, ,餐后1小時服藥：避免食物影響其吸收，盡量少,食粗纖維以及含多量植物酸的食物,單用鋅劑治療WD，24小時尿銅量125 g提示治,療量已滿意,對癥治療, ,震顫,靜止性且幅度較小的震顫：安坦，1mg，bid開始，漸加 至24mg，tid；改善不明顯時，加用美多巴等 姿勢性震顫且粗大震顫：氯硝西泮，0.5mg qd或bid， 逐漸加量，不超過2mg tid, ,肌張力障礙,輕者：苯海索（安坦），美多巴，吡貝地爾（泰舒達(dá)） 扭轉(zhuǎn)痙攣、強(qiáng)直或痙攣性斜頸為主者：氯硝西泮、巴氯 芬、乙呱

17、立松等,局部注射A型肉毒毒素,對癥治療, ,舞蹈樣動作和手足徐動癥：,肌張力增高者：氯硝西泮,無明顯肌張力增高者：小劑量氟哌啶醇合用安坦, ,精神癥狀：,興奮者：奮乃靜合用安坦 合并嚴(yán)重肌張力增高者：氯氮平或奧氮平 淡漠、抑郁患者可用抗抑郁藥物,對癥治療, ,肝臟損害：需長期護(hù)肝治療，VitC,白細(xì)胞和血小板減少：給予升白藥；不能糾正時 應(yīng)減用或停用青霉胺，改用其他驅(qū)銅藥物； 如仍無效，可施行脾切除術(shù),暴發(fā)性肝功能衰竭：血液透析，血漿置換，肝移植,肝移植,適應(yīng)證：, ,暴發(fā)性肝衰竭,對絡(luò)合劑無效的嚴(yán)重肝病者（肝硬化失代償期）,需要注意的是，嚴(yán)重神經(jīng)或精神癥狀并不是進(jìn)行肝移植手術(shù) 的指征，因患者

18、的神經(jīng)系統(tǒng)損害不可逆，肝移植不能改善其 癥狀，甚至可能在術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，因此該類患 者不宜進(jìn)行肝移植治療。,康復(fù)及心理治療, ,經(jīng)治療后，多數(shù)WD患者癥狀減輕，病情穩(wěn)定，可,正常上學(xué)或就業(yè)。,部分患者因肢體活動不夠靈活、行走步態(tài)異常、 語言障礙或情緒障礙等各種原因?qū)е律鐣顒幽?力下降。應(yīng)鼓勵和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主 動參加各種活動和輕至中度的體力勞動。,學(xué)齡期兒童和青少年應(yīng)正常上學(xué)，從而幫助患者 恢復(fù)或部分恢復(fù)正常的社會功能。,婚育, ,WD患者經(jīng)治療癥狀穩(wěn)定后可正常結(jié)婚和生育。,應(yīng)告知患者其配偶須進(jìn)行ATP7B基因突變篩查以除 外攜帶者可能性。若配偶為攜帶者，則需進(jìn)行產(chǎn) 前基

19、因檢測。, ,女性WD患者在懷孕前應(yīng)盡量將體內(nèi)殘余的銅排出 體外并已達(dá)到理想狀態(tài)，懷孕期間應(yīng)繼續(xù)用藥， 但D-青霉胺應(yīng)減量，最好停用。若需行剖宮產(chǎn)， 在妊娠最后6周到傷口完全愈合，D-青霉胺用量不 能超過250 mg/d。,不推薦服用D-青霉胺的婦女哺乳。,預(yù)后, ,WD未經(jīng)治療通常是致命的，患者常常死于嚴(yán)重的,肝臟癥狀，部分患者死于嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,經(jīng)過恰當(dāng)?shù)尿?qū)銅治療和肝移植治療等，WD患者可,獲得與正常人一樣的壽命。,在疾病早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，大 部分患者可正常工作和生活。,總 結(jié),1 2,、WD是少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早診斷、早 治療，晚治療效果差,、掌握

20、診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免漏診和誤診，當(dāng)臨床診斷有困難時， 建議進(jìn)行ATP7B基因突變篩查。,3 4,、牢記治療總原則及各種治療適應(yīng)癥，建議個體化治療,、經(jīng)過基因診斷確診的癥狀前患者可以單用小劑量鋅劑治療， 不建議使用排銅藥物。,5,、肝移植術(shù)后患者仍應(yīng)堅(jiān)持低銅飲食，并口服小劑量鋅劑。,病例,患者，男性，14歲。13歲出現(xiàn)口齒不清；14歲 出現(xiàn)寫字困難，學(xué)習(xí)成績下降，口齒不清更嚴(yán) 重，并出現(xiàn)流涎，飲水嗆咳，行走姿勢異常。, ,既往史、個人史無特殊，否認(rèn)家族史,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行顱腦MRI檢查,化驗(yàn)及輔助檢查, ,銅藍(lán)蛋白 角膜K-F環(huán) 肝功能,腹部B超,第一種情況, ,銅藍(lán)蛋白：0.03 g/L,角膜K-F環(huán)：陽

21、性,肝功能：正常,腹部B超：肝臟彌漫性病變,第一種情況, ,銅藍(lán)蛋白：0.03 g/L,肝 豆 狀 核 變 性,角膜K-F環(huán)：陽性,肝功能：正常,腹部B超：肝臟彌漫性病變,第一種情況,ATP7B：R778L 純合突變, ,銅藍(lán)蛋白：0.03 g/L,肝 豆 狀 核 變 性,角膜K-F環(huán)：陽性,肝功能：正常,腹部B超：肝臟彌漫性病變,第二種情況, ,銅藍(lán)蛋白：0.18g/L(參考值：0.2-0.45g/L) 角膜K-F環(huán)：可疑陽性,肝功能： 失代償,腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水,第二種情況, ,銅藍(lán)蛋白：0.18g/L(參考值：0.2-0.45g/L),肝,角膜K-F環(huán)：可疑陽性,豆 狀 核 變 性 ？,肝功能： 失代償,腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水,第二種情況,ATP7B：P992L 純合突