1、平均存活時間1.開始事件和結(jié)束事件終結(jié)事件，也稱為死亡事件和無效事件，是研究者關(guān)注的特定結(jié)果，而初始事件是反映研究對象初始特征的事件。2.存活期生存時間：結(jié)束事件和開始事件之間的時間間隔。3.刪除的值在隨訪研究中，由于某些原因，不可能清楚地觀察到預定的終點事件的發(fā)生，也不可能知道隨訪對象的確切存活時間。這種現(xiàn)象被稱為刪除。右側(cè)刪除：從時間軸上看，結(jié)束事件發(fā)生在最后一次隨訪觀察時間的右側(cè)。4.生存概率和存活率存活概率(p)是指在單位時間開始時存活的個體在該時間段結(jié)束時仍然存活的可能性。存活率S(t)是指在時間0存活的個體在時間t仍然存活的概率。生存概率為單位時間，存活率為長時間，是生存概率的累積

2、結(jié)果。通過以上基本概念，我們引入了生存曲線和中位生存時間的概念：生存曲線：以隨訪時間為橫坐標，生存率為縱坐標的曲線。中位存活時間：也稱為半存活時間，這意味著只有50%的個體存活過這段時間(存活時間相當于50%的存活率)。生存時間不是正態(tài)分布的，所以中位生存時間常被用作某一種群生存過程的一般描述指標。中位生存期越長，預后越好。中位生存期越短，預后越差。借助生存曲線，用圖示法估算其價值。應該注意的是，當刪失數(shù)據(jù)超過樣本量的50%時，不能估計中位生存時間。在腫瘤學中，存活時間是臨床獲益的金標準，但事實上，美國食品和藥物管理局也批準使用其他腫瘤終點指標來批準藥物營銷。20世紀70年代，美國食品和藥物管

3、理局通常根據(jù)客觀反應率來決定是否批準抗腫瘤藥物。在20世紀80年代初，經(jīng)過腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)的討論，美國食品和藥物管理局認為它應該基于臨床益處的更直接的證據(jù)，如改善生存時間或生活質(zhì)量(QOL)，改善身體功能或改善腫瘤相關(guān)癥狀，其臨床益處并不總是通過客觀反應率(ORR)來反映。經(jīng)過10多年的發(fā)展，無副作用和持續(xù)的完全反應被認為是終點指標。本指導原則(草案)涉及的主要終點指標包括總體生存率、基于腫瘤評估的終點指標(如無病生存率、客觀反應率、進展時間、無進展生存率和治療失敗時間)和基于癥狀評估的終點指標。詳情見下表：表1 .癌癥重要公認終點指標的比較終點指標證據(jù)適用性評價的利弊總體生存率

4、的臨床益處需要一項隨機研究盲法不是一個普遍接受的直接反映臨床效益的指標易于觀察，最好的指標需要更大的樣本，而研究需要更長時間的觀察交叉治療的潛在影響不能捕捉癥狀的益處，包括非腫瘤死亡需要對加速或常規(guī)無病生存期替代指標進行隨機研究在一定程度上，首選的盲法研究考慮到了與生存期相比，臨床益處需要更少的樣本和更短的研究周期。在大多數(shù)情況下，它不是確定存活期的替代指標，也不能保持觀察的中立性。評價偏差有不同的定義客觀反應率經(jīng)常被用作加速或常規(guī)通過的替代指標。在比較研究中，單臂或隨機研究是優(yōu)選的。盲法研究可以在單臂研究中進行評估。它不是臨床益處的直接指標。通常，毒品活動可以在少數(shù)人身上反映出來。與存活時間

5、相比，數(shù)據(jù)稍微復雜一些完全反應率是加速或常規(guī)通過的替代指標。通常使用單臂或隨機研究。在比較研究中，應首選盲法。在某些條件下，持續(xù)認知障礙代表明顯的益處，可以在單臂研究中進行評估。幾乎沒有藥物能產(chǎn)生高的完全反應率。與存活時間相比，數(shù)據(jù)為sl加速或常規(guī)無進展生存期(PFS)的替代指標需要隨機化。建議首選盲檢。藥物活性通過觀察腫瘤的反應和穩(wěn)定性來反映。在治療中，通常在改變前進行評估。與癥狀終點指標相比，缺失值較少。與存活時間相比，它可用于評估早期和小樣本研究。有不同的定義。它不是臨床獲益的直接指標，但也不是存活時間的一個已被證實的替代指標與存活時間相比，它不能被精確地觀察到，這易于產(chǎn)生評價偏差并且需

6、要頻繁的放射學研究。與生存時間相比，數(shù)據(jù)龐大而復雜癥狀終點的臨床益處通常需要通過隨機盲法進行研究(除非終點具有客觀成分和明顯效果見正文)。在腫瘤臨床試驗中，臨床效益的直接觀察指標往往難以實施盲法。沒有專門用于觀察腫瘤特定癥狀的設(shè)備。與存活期相比，數(shù)據(jù)龐大而復雜1.總生存期(總生存期)總生存期定義為隨機選擇的因各種原因死亡的時間，適用于觀察治療意向(ITT)。生存時間是最可靠的腫瘤終點，也是研究能夠全面評估生存時間的最佳終點。存活時間的提高無疑反映了臨床益處。一旦死亡時間被記錄下來，這個終點就很準確，也很容易觀察到。生存時間作為主要終點指標的關(guān)鍵不在于質(zhì)疑已證實的生存受益值，而在于用大樣本和足夠

7、長的時間來研究生存時間的改善，并且由于隨后的抗腫瘤治療效果的摻雜，很難確認受試藥物對生存時間的影響，或者擔心這些藥物可能僅對一小部分受試人群有效，并且很難觀察整個受試人群的生存效果。2.基于腫瘤評估的終點指標基于腫瘤評估的終點指標的準確性和臨床意義可能因不同腫瘤而異。例如，惡性間皮瘤和胰腺癌的反應率結(jié)果是不可信的，因為很難根據(jù)形態(tài)學特征來測量這些腫瘤的大小。當批準藥物的主要研究終點指數(shù)基于腫瘤大小(如無進展生存期或ORR)時，特別是當研究本身不能盲目時，建議腫瘤終點指數(shù)的評估通常應由不知道如何分配研究治療的主要審查者進行驗證。2.1、無病生存(DFS)無病生存(DFS)通常定義為隨機選擇某個時

8、間，直到腫瘤復發(fā)或因各種原因死亡。一個重要的考慮因素是DFS延長是意味著一個基本的益處，還是僅僅是延長生存期的一個潛在的替代指標。2003年12月，ODAC同意延長DFS代表了一種臨床益處，但這種益處應仔細權(quán)衡并與輔助治療的毒性進行比較，并應特別注意對患者功能的影響。2004年5月，ODAC提出，在手術(shù)輔助條件下，如果滿足一定條件，DFS應作為抗結(jié)腸癌藥物可接受的終點指標。我們建議該計劃應明確規(guī)定家庭生活津貼的定義以及學習和訪問的時間。因為許多原因(包括腫瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮)不能根據(jù)時間表進行評估，所以各組之間在頻率或原因上的差異可能是有偏見的。如果可行，這種潛在的偏差可以通過受試者和

9、研究者之間的雙盲治療分配來最小化。通過比較兩個治療組之間的訪視視頻率，并統(tǒng)計分析從根據(jù)時間表訪視到下一次預定訪視的分布事件，可以評估未能根據(jù)時間表進行評估所導致的偏差的潛在影響。DFS定義的另一個問題是，以前沒有腫瘤進展的死亡是否可以記錄為DFS事件(疾病復發(fā))，或者是否應該在統(tǒng)計分析中進行審查。所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法都有一定的局限性。產(chǎn)生偏見的看似微小的方法是認為所有的死亡都是由疾病復發(fā)引起的。這種方法的局限性在于研究中統(tǒng)計效應的潛在減少(稀釋非腫瘤死亡的癌癥相關(guān)事件)，以及長期無人照料的死亡患者的DFS評估的潛在和不真實的擴展。如果研究組之間的長期隨訪頻率不同，或者如果藥物毒性不是隨機

10、下降的，則后者可能有偏差。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡視為DFS事件，并檢查非腫瘤死亡。在明確死因后，這種方法可能會有偏差。此外，任何檢查患者的方法，無論是死亡還是最后一次就診，都假定接受檢查的患者與未接受檢查的患者具有相同的復發(fā)風險。這一關(guān)鍵假設(shè)需要仔細檢查任何可能的死亡原因。因為癌癥以外的死亡原因是常見的(例如，研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者)，所以檢查死亡原因是合適的。2.2 .目的反應率(ORR)是指腫瘤體積縮小至預期值并能持續(xù)至預期最小時限的患者比例。反應期通常指從最初反應到確認腫瘤進展的時間。美國食品和藥物管理局通常將ORR定義為完全反應加上部分反應的總和。一些申請人提出將疾病穩(wěn)定作為口服體

11、液補充療法的一個組成部分。作為一個獨立的觀察指標，疾病穩(wěn)定性實際上是進展時間或無進展生存時間的一個組成部分。決定ORR臨床和調(diào)節(jié)意義的要點包括反應期、完全反應百分比、治療毒性和腫瘤相關(guān)癥狀的改善。2.3 .進展時間(TTP)和無進展生存期(PFS)在過去，TTP和PFS很少被用作藥物批準的主要終點指標。癥狀進展時間可以清楚地反映臨床益處，但很少進行評估，但它是設(shè)計良好(通常是盲法)試驗的可信終點。2003年12月，ODAC討論了TTP和PFS在抗癌藥物批準中的潛在作用。與TTP相比，委員會更喜歡私營部門籌資和伙伴關(guān)系司。ODAC建議依靠這些終點指標來選擇臨床位置，例如完全緩解率低的疾病或在臨床

12、試驗中難以獲得存活時間的疾病。當大多數(shù)患者出現(xiàn)明顯癥狀時，ODAC傾向于觀察腫瘤反應并從癥狀中獲益。腫瘤進展的定義差異很大，因此在計劃中詳細說明非常重要。2.3.1 .PFS作為支持藥物營銷的終點指標，PFS作為支持抗腫瘤藥物營銷的終點指標，其優(yōu)缺點列于表1。PFS的優(yōu)勢在于它可以反映腫瘤的生長(這種現(xiàn)象可能反映腫瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián)系)，并且可以在生存益處得到確認之前進行評估，并且不會受到后續(xù)治療的潛在混亂的影響(除非血液標志物的惡化導致治療在進展之前發(fā)生變化)。此外，PFS的結(jié)果比存活結(jié)果出現(xiàn)得早，因此一個具體的優(yōu)勢，即三個月平均改善代表了比隨后的三個月平均存活更大(因此更容易被發(fā)現(xiàn))

13、的風險比改善。然而，作為多種不同惡性腫瘤生存時間的替代指標，PFS很難得到正式確認。數(shù)據(jù)不能充分和有力地評估存活時間和PFS結(jié)果之間的相關(guān)性。腫瘤試驗的規(guī)模通常很小，這證明現(xiàn)有藥物的生存益處通常是有限的。PFS作為支持藥物營銷許可的終點指標的作用因不同腫瘤而異。在某些情況下，PFS延長可能是臨床益處的可接受的替代終點指標，以支持藥物的常規(guī)批準，而在其他情況下，它可能被用作臨床益處的替代指標，以加快采用。重點應放在治療效果、治療毒性、臨床益處和可用治療的毒性上。這些觀點將在未來的指導原則中結(jié)合特定的腫瘤類型進行討論。2.3.2 .在方案和統(tǒng)計分析計劃中，功率因數(shù)校正測試設(shè)計對于改進功率因數(shù)校正評

14、估、觀察和分析的方法很重要。在方案中仔細定義腫瘤進展標準也很重要。沒有傳統(tǒng)的標準來定義進步的權(quán)威性。申請人使用了許多不同的標準，包括RECIST標準。大多數(shù)已發(fā)布的PFS標準中提到的主要概要應在計劃和統(tǒng)計分析計劃中以其他細節(jié)進行補充。為了防止偏倚，在訪談和放射評價中注意群體間的平衡是非常重要的。應盡可能采用盲法。當患者或研究人員的評估是進展終點的一部分時，盲法研究尤其重要。對于美國食品和藥物管理局和申請人來說，提前就方案、通用報告格式表格上的數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計分析計劃(包括缺失值分析和方法審查)以及(如適用)獨立終點指數(shù)審查委員會的操作流程(在附錄4中討論)達成一致非常重要。反復觀看視頻的結(jié)果一直

15、存在爭議。頻繁和定期的評估取決于腫瘤分期和分類，以確保大多數(shù)進行性事件可以通過放射掃描而不是癥狀性事件來檢測。這種方法增加了研究的成本和難度，包括研究人員的數(shù)據(jù)收集負擔和患者的掃描次數(shù)，不能反映臨床操作標準。2.3.3由于缺失值，全氟辛烷磺酸的分析變得復雜。該計劃應詳細說明，為每個患者制定正確評估的具體內(nèi)容非常重要(例如，一次就診按計劃完成所有腫瘤評估)。分析計劃應大致描述每個治療組隨訪的全面比較，并應詳細說明如何處理未完成或缺失的隨訪。例如，如果在進展事件之前缺少一個或多個后續(xù)評估，應如何確定進展事件的日期？分析計劃詳細說明主要分析和一個或多個敏感分析非常重要。例如，在前述示例中，主要分析可

16、以將觀察到進展的實際日期作為進展日期。敏感性分析可以將最后一次全面評估的訪問作為進展日期。盡管兩種方法都有問題(最好的解決方案是沒有遺漏值)，但如果得到主要分析和敏感分析結(jié)果的支持，結(jié)論可能仍然有效。如果申請人能夠充分支持其他方法，也可以考慮。分析計劃應評估超過預期固定隨訪時間的死亡人數(shù)。這種死亡的不平衡性可能導致PFS觀察的偏差，使不能完全隨訪的PFS被人為延長。由于進展數(shù)據(jù)是在不同的時間從不同的來源收集的(包括在計劃外訪視期間的體檢和不同類型的放射掃描)，因此每次評估訪視的數(shù)據(jù)收集工作應限制在訪視前的某個短期間隔內(nèi)，這一點很重要。當長時間收集數(shù)據(jù)時，會出現(xiàn)這樣的問題：什么日期可以用作進度日

17、期或?qū)彶槿掌冢恳环N常見的方法是將首次觀察到進展的時間作為進展，當最后一次放射評估顯示仍無進展時，將其作為審查時間。因為這種方法可能會導致評估偏差，尤其是在非盲實驗中，我們建議進度和評審時間應該是計劃的評估訪問時間。如果研究采用盲法進行或很少通過時間進行評估，相反，關(guān)于癥狀進展時間的研究應使用觀察癥狀進展的實際時間。然而，基于死亡的PFS日期應該是死亡日期，而不是預定的就診日期，因為發(fā)現(xiàn)死亡與就診時間無關(guān)，不能用死亡來解釋。2.3.4 .未來評估進展的方法未來，應使用其他進展評估方法作為常規(guī)批準或加速批準的替代終點指標。建議的方法之一是在單個時間點(沒有日期)進行評估，這有助于降低進度評估的復雜性并消除與時間相關(guān)的評估偏差。在單獨的時間點分析中，將在基線和隨機確定的提前時間評估進展。如果患者在此特定時間之前出現(xiàn)并經(jīng)放射性掃描確認，則應將患者排除在研究之外。所有其他患者都應該在預定的隨訪時間內(nèi)進行詳細的放射評估。統(tǒng)計分析應比較每個研究組中預期或推進隨機化后進展的患者比例。這種方法的潛在問題是它削弱