1、AOP臨床治療探討 -咖啡因中國治療經(jīng)驗(yàn),浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院,施麗萍,早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）： 呼吸停止20s或不足20秒但伴有心動過緩(心率 100 次/分)及發(fā)紺(SpO280%)，持續(xù)4s，目前主要通過 心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷 周期性呼吸： 呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸 停止次/分，持續(xù)時間3s，一般無心率和皮膚 顏色的改變,AOP的類型,中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動和氣流均停止 10-25% 阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運(yùn)動，但氣流停止 10-25% 混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中，出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時間內(nèi)，多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞

2、性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:10971105,AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān),國外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85% ，胎齡越小發(fā)生比例越高 國內(nèi)近年來報(bào)告AOP發(fā)病率約為23%，在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90% 胎齡越小,，AOP消失需要的時間越長 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane

3、 Database Syst Rev 2001;3. 趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。 臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294,胎齡越小的AOP發(fā)生率越高,.,不同胎齡早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率,AOP的終止時間與胎齡呈負(fù)相關(guān),Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e373,胎齡34周 呼吸暫停足月時消失（37-40周） 胎齡28周 糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）,n=1403

4、,反復(fù)發(fā)作的AOP的不良預(yù)后,毛健, 早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621 .孫眉月, 極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2002；9(1)：1-2,內(nèi)容目錄,呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性 AOP的監(jiān)測和治療 咖啡因在AOP治療中的更多獲益 咖啡因中國上市臨床問題總結(jié),中樞神經(jīng)是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動的核心,延髓：自主無意識的呼吸基本節(jié)律 腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞, 調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時間 機(jī)體的多種感受器的傳入沖動可以通過反射影響呼吸運(yùn)動，如條件性反射和化學(xué)性反射,丁東杰, 呼吸中樞與呼吸調(diào)節(jié)。中華結(jié)核和呼吸雜志 ,2000；23（9）：527-5

5、30,神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程,胎齡 神經(jīng)發(fā)育 3-4周 起始 10-20周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)（GM）神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地， 分化為各種功能神經(jīng)元 24周 逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞 24-32周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細(xì)胞，并分化 成少膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞,早產(chǎn)兒存在呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙,早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全，中樞化學(xué)感受器敏感性低，對CO2 升高的反應(yīng)性降低，并抑制肺牽張反射 低氧下外周化學(xué)感受器對呼吸中樞的興奮作用不足以克服低氧對中樞的直接抑制作用,田欣等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.,延髓的中樞化學(xué)感受器,早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn),呼

6、吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動腹式呼吸 快速動眼睡眠(REM)時，呼吸不規(guī)則加重 對低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長時間的通氣下降 對高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降 存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會導(dǎo)致呼吸暫停、心動過緩及低血壓,趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294,興奮呼吸中樞是控制AOP的核心,AOP發(fā)生的中樞機(jī)制主要包括： 中樞化學(xué)敏感性降低 缺氧對通氣反應(yīng)的抑制 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA，腺苷)及星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等,毛健, 早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國

7、小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621,刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié),內(nèi)容目錄,呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性 AOP的監(jiān)測和治療 咖啡因在AOP治療中的更多獲益 咖啡因中國上市臨床問題總結(jié),AOP監(jiān)測,心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動過緩 脈搏血氧儀：單純呼吸暫停不伴有SpO2下降和心動過緩難以監(jiān)測 Steven MS,Best Practice 307(3):275-282,里程碑研究 CAP研究發(fā)現(xiàn)咖啡因治療的更多獲益,CAP研究對入組的同一批AOP患兒追蹤5年， 獲得一系列咖啡因治療的獲益,入排條件,入選標(biāo)準(zhǔn)： 出生體重在5001250g 年齡在生后110天 應(yīng)用指針

8、：治療或預(yù)防AOP、輔助撤離呼吸機(jī) 排除標(biāo)準(zhǔn)： 有可能對預(yù)期壽命或神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響的先天性畸形或疾病 很可能無法接受長期隨訪的 入選前曾接受過甲基黃嘌呤類藥物治療,Schmidt B. et al. NEJM.2006;354:2112-2121,體重1250g 同意出生10天內(nèi)接受咖啡因治療 N2006,Barbara Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121. Barbara Schmidt ,et al

9、. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2007:1893-1902,CAP研究試驗(yàn)設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn)為出生后18-21個月時，死亡率、腦癱、認(rèn)知功能發(fā)育遲緩、耳聾以及失明發(fā)生率； 次要研究終點(diǎn)為BPD、PDA、超聲提示腦損傷、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1項(xiàng)或多項(xiàng)運(yùn)動障礙 、認(rèn)知功能障礙 、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率,枸櫞酸咖啡因組 N1006,安慰劑 N1000,在10天內(nèi)接受治療 如AOP反復(fù),可以采用非藥物治療

10、的手段進(jìn)行干預(yù),出生10天后進(jìn)入開放試驗(yàn)階段,CAP研究的亞組分析,CAP研究中不同亞組： 治療組、預(yù)防組以及上機(jī)（拔管）組三個不同亞組分析 吸氧、CPAP和MV三個不同輔助通氣組分析 早期治療（3天）和延遲治療（3天）分析,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of

11、 Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,上機(jī)組采用咖啡因治療全面獲益,支持咖啡因,支持安慰劑,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,咖啡因CPAP組、上機(jī)組所有終點(diǎn)均獲益,支持咖啡因,支持安慰

12、劑,預(yù)防組BPD和PDA風(fēng)險(xiǎn)降低,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,支持咖啡因,支持安慰劑,Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,BPD的降低可能源于撤機(jī)時間的提前,-4,-2,0,2,4,支持咖啡因,支持安慰劑,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Tria

13、l: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,3天內(nèi)早期治療組優(yōu)勢更明顯,支持咖啡因,支持安慰劑,腦癱,22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387,CAP研究總結(jié),平均3天開始接受咖啡因治療，如AOP反復(fù)可采用輔助通氣，3天內(nèi)早期治療組優(yōu)

14、勢更明顯 兩組用藥停止時間平均為糾正胎齡34周，平均使用咖啡因時間為37天 咖啡因顯著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤機(jī)時間的提前 咖啡因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育具有保護(hù)功能，遠(yuǎn)期獲益 CPAP組、上機(jī)組使用咖啡因同樣全面獲益 咖啡因治療AOP安全有效,內(nèi)容目錄,呼吸中樞發(fā)育和AOP的相關(guān)性 AOP的監(jiān)測和治療 咖啡因在AOP治療中的更多獲益 咖啡因中國上市臨床問題總結(jié),咖啡因臨床問題總結(jié),咖啡因使用適應(yīng)癥 治療方案 療效判斷 使用時間 使用注意事項(xiàng)及副作用,早產(chǎn)兒咖啡因使用適應(yīng)癥,早產(chǎn)兒呼吸暫停 頻繁發(fā)作（每小時發(fā)作23次以上者） 每次發(fā)作需皮囊加壓呼吸才能恢復(fù)者，必需 立即開始治療 孫眉月,

15、極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2002；9(1)：1-2 幫助早產(chǎn)兒撤離呼吸機(jī)（撤機(jī)前應(yīng)用） 早期應(yīng)用（生后3天內(nèi)）降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥,咖啡因協(xié)同呼吸機(jī)治療,上機(jī)的患兒同樣應(yīng)盡早給與咖啡因的治療，可幫助患兒提前撤機(jī)，以降低BPD的發(fā)生率 使用咖啡因以后，患兒可能存在自主呼吸，需根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù),Barbara Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121.,NRDS歐洲指南,咖啡因推薦治療方案,使用

16、方法：口服或靜脈給藥（0.5-2h達(dá)峰濃度）,負(fù)荷劑量 靜脈注射(30分鐘)枸櫞酸咖啡因20mg/kg (相當(dāng)于咖啡因10mg/kg),+,枸櫞酸 10mg,=,枸櫞酸咖啡因 20mg,咖啡因 10mg,24小時后,維持劑量 每天靜脈輸注(10分鐘)或口服枸櫞酸咖啡因5mg/kg) (相當(dāng)于咖啡因2.5mg/kg),高劑量可能具有更好的有效性？,比較三種不同負(fù)荷量咖啡因（30mg,/kg 15mg/kg, 3mg/kg），發(fā)現(xiàn)二組高劑量組呼吸暫停明顯減少（與低劑量組比較） Steer PA, Flenady VJ, Shearman A et al (2003) Peri-extubation

17、 caffeine in preterm neonates: a randomized dose response trial. J Paediatr Child Health 39(7):511515 比較高劑量 40 mg/kg caffeine (followed by 20mg/kg every 24 h) 與標(biāo)準(zhǔn)劑量10 mg/kg(followed by 5 mg/kg every 24 h)，高劑量組撤機(jī)失敗率低，機(jī)械通氣時間縮短 ，撤機(jī)后呼吸暫停發(fā)生率低 Steer PA, Flenady V, Shearman A et al (2004) High dose caffein

18、e citrate for extubation of preterm infants: a randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 89(6):499503,治療AOP療效判斷,用藥2-7天后 AOP發(fā)作次數(shù)減少或消失 Cochrane Database of SystematicReviews 2001. CD000140 Erenburg研究設(shè)計(jì)以AOP發(fā)作次數(shù)減少50%以上或消失為有效,Erenburg A. et al. Pharmacotherapy. 2000;20(6):644-652,呼吸暫停

19、,AOP,咖啡因治療AOP需同時糾正繼發(fā)因素,Steven Michael Sale, et al. Neonatal apnea. Best Practice 170:1097-1105,咖啡因持續(xù)使用時間,推薦使用至少至糾正胎齡34周或用藥后5-7天未發(fā)生呼吸暫停（CAP研究） 早期及近期研究提示：大多數(shù)早產(chǎn)兒在糾正胎齡37-40周呼吸暫停和心動過緩消失，對超低兒可能延長到糾正胎齡43周 Darnall RA ，Pediatrics. 1997;100(5):795 801， Henderson-Smart DJ， Paediatr J. 1981;17(4):273276 Ramanat

20、han R et al，JAMA. 2001;285(17):2199 2207 ，Bakewell-Sachs S, Pediatrics. 2009;123(5）,使用注意事項(xiàng)及副作用,咖啡因通過CYP1A2代謝，早產(chǎn)兒體內(nèi)的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)尚不成熟，咖啡因的代謝和排泄都很慢，主要以原型經(jīng)腎臟排泄，半衰期長達(dá)100h，嚴(yán)重腎功能受損應(yīng)減量；隨著糾正胎齡的增加，代謝能力增強(qiáng)，咖啡因的半衰期逐漸縮短 治療的有效血濃度與出現(xiàn)毒付作用濃度相差大，無需監(jiān)測血濃度,使用注意事項(xiàng)及副作用,早產(chǎn)兒中茶堿的代謝途徑包括N-去甲基化反應(yīng)，約10%的茶堿在肝臟內(nèi)代謝為咖啡因，不建議咖啡因與茶堿類同時使用 副作用極其少見（與氨茶堿比較） 呼吸、心率加快 嘔吐、喂養(yǎng)不耐受、胃排空延遲 顫抖、嚴(yán)重強(qiáng)直陣攣性驚厥 代謝：高血糖、低血鉀、低血鈣,新生兒RIFLE腎功能分級,腎功能不全患兒中的應(yīng)用,在嚴(yán)重腎功能受損的情況下，考慮到藥物可能存在蓄積，應(yīng)減少咖啡因日維持劑量，其劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)血漿咖啡因測定結(jié)果,Z