1、,作者 : 徐昕紅,單位 : 復(fù)旦大學(xué),第七章,抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,第一節(jié) 膽堿酯酶,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,重點(diǎn)難點(diǎn),新斯的明、毒扁豆堿和膽堿酯酶復(fù)活藥作用、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。,有機(jī)磷酸酯類中毒表現(xiàn)及防治。,膽堿酯酶的作用。,藥理學(xué)（第9版）,膽堿酯酶,第一節(jié),種類及分布,膽堿酯酶,乙酰膽堿脂酶（acetylcholinesterase，AChE）：分布于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙。 丁酰膽堿酯酶（pseudocholinesterase）：廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸中。,藥理學(xué)（第9版）,膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,藥理學(xué)（第9版）,抗膽堿酯酶藥

2、,第二節(jié),抗膽堿酯酶藥,新斯的明（neostigmine ）,敵百蟲（dipterex ）,藥理學(xué)（第9版）,乙酰膽堿（acetylcholine）,依酚氯銨（edrophonium）,間接作用的擬膽堿藥,藥理學(xué)（第9版）,非共價(jià)結(jié)合的抑制藥 依酚氯銨（edrophonium） 他克林（tacrine） 多奈哌齊（donepezil） 氨甲酰類抑制藥 新斯的明（neostigmine ） 毒扁豆堿 （physostigmine） 吡斯的明（pyridostigmine） 地美溴銨（demecarium） 利凡斯的明（rivastigmine） 有機(jī)磷酸脂類,易逆性抗AChE藥,難逆性抗AChE

3、藥,ACh,新斯的明,（一）作用機(jī)制,藥理學(xué)（第9版）,一、易逆性抗膽堿酯酶藥,多數(shù)易逆性抗膽堿酯酶藥分子結(jié)構(gòu)中帶有正電荷的季銨基團(tuán)和酯結(jié)構(gòu)。,（二）一般特性,治療青光眼,藥理作用,臨床應(yīng)用,眼 縮瞳 調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓,藥理學(xué)（第9版）,一、易逆性抗膽堿酯酶藥,腹氣脹,藥理作用,臨床應(yīng)用,胃腸道 胃收縮 胃酸分泌 食管蠕動(dòng) 張力 小腸、大腸活動(dòng),藥理學(xué)（第9版）,藥理作用,臨床應(yīng)用,骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 興奮骨骼肌 抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE， 但亦有一定的興奮作用。,重癥肌無力。 競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥中毒。,藥理學(xué)（第9版）,藥理作用,臨床應(yīng)用,心血管系統(tǒng) 心臟：心率減慢，心輸出量下降。 血

4、管平滑?。弘p重支配、擬膽堿作用弱； 血壓：（中毒劑量）作用延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞。,M受體阻斷藥中毒患者 嚴(yán)重的室上性心動(dòng)過速,藥理學(xué)（第9版）,藥理作用,臨床應(yīng)用,中樞認(rèn)知功能,阿爾茨海默病,藥理學(xué)（第9版）,其他部位作用 腺體 低劑量：可增強(qiáng)神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌。 高劑量：增強(qiáng)基礎(chǔ)分泌率。 細(xì)支氣管平滑?。菏湛s。 輸尿管平滑肌：收縮。 中樞 興奮作用。 高劑量：抑制或麻痹。,藥理學(xué)（第9版）,臨床應(yīng)用 重癥肌無力 常規(guī)用藥：新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨。 控制疾病癥狀，劑量須控制在改善臨床癥狀為度。 藥物作用時(shí)間短，需反復(fù)給藥。 腹氣脹和尿潴留 新斯的明療效好。 用于術(shù)后及其他原因引起的腹氣脹

5、及尿潴留。,藥理學(xué)（第9版）,臨床應(yīng)用 青光眼 毒扁豆堿、地美溴銨較為多用。 閉角型青光眼的短時(shí)緊急治療。 開角型青光眼的長(zhǎng)期治療。 競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時(shí)的解毒 競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時(shí)，常用新斯的明、依酚氯胺、加蘭他敏。 M阻斷藥中毒時(shí)，常用毒扁豆堿，僅用于伴有危險(xiǎn)性的體溫升高或嚴(yán)重的室上性心動(dòng)過速。,藥理學(xué)（第9版）,臨床應(yīng)用 阿爾茨海默病 他克林： 肝毒性（已撤市） 多奈哌齊 加蘭他敏,藥理學(xué)（第9版）,新斯的明 neostigmine 吡斯的明 pyridostigmine 毒扁豆堿 physostigmine 依酚氯銨 edrophonium 安貝氯銨 ambenonium

6、地美溴銨 demecarium,（三）常用易逆性抗 AChE 藥,藥理學(xué)（第9版）,季銨類化合物 口服吸收少而不規(guī)則。 不易透過血腦屏障。 不易透過角膜。 抑制膽堿脂酶活性發(fā)揮擬膽堿作用，又可激動(dòng)膽堿受體。,新斯的明（neostigmine）,藥理學(xué)（第9版）,藥理作用,臨床應(yīng)用,興奮骨骼肌作用最強(qiáng) 興奮NM受體。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh。,重癥肌無力。 競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥中毒。,藥理學(xué)（第9版）,藥理作用,臨床應(yīng)用,興奮胃腸、膀胱平滑肌作用較強(qiáng)。 對(duì)心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌作用較弱。,術(shù)后腹氣脹、尿潴留 （*禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿梗阻）。 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 （*禁用于支氣管哮喘）

7、。,藥理學(xué)（第9版）,毒扁豆堿（physostigmine）,藥理作用,臨床應(yīng)用,局部用于治療青光眼，與毛果蕓香堿同用途 與毛果蕓香堿不同之處 機(jī)制不同 作用強(qiáng)、久 顯效快、刺激性強(qiáng),吸收作用 與新斯的明同機(jī)制 與新斯的明不同之處 叔胺 口服、注射易吸收 易透過血腦屏障 易透過角膜,藥理學(xué)（第9版）,其他易逆性抗AChE藥主要特點(diǎn)及用途和用法,藥理學(xué)（第9版）,二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類,藥理學(xué)（第9版）,有機(jī)磷酸酯類 農(nóng)業(yè)環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑 內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、樂果、敵敵畏、敵百蟲、馬拉硫磷 戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣 沙林、梭曼、塔崩,藥理學(xué)（第9版）,有機(jī)磷酸酯類 體內(nèi)過程 內(nèi)吸收：呼吸道、消化道黏膜、皮

8、膚。 分布：全身各器官，肝腎、肺、脾肌肉、腦。 生物轉(zhuǎn)化：氧化或水解。 排泄：腎、糞便。,中毒機(jī)制,藥理學(xué)（第9版）,藥理學(xué)（第9版）,有機(jī)磷酸酯類 中毒癥狀 急性中毒 輕度：以M樣癥狀為主。 中度：同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣癥狀。 重度：除M樣和N樣癥狀，還有明顯的CNS癥狀。 慢性中毒 血中AChE活性持續(xù)明顯下降。 臨床癥狀不明顯。 類似于神經(jīng)衰弱綜合征，偶見肌束顫動(dòng)和瞳孔縮小。,藥理學(xué)（第9版）,眼部癥狀：瞳孔縮小，眼球疼痛，睫狀肌痙攣。 消化系統(tǒng)紊亂：厭食、惡心、嘔吐、腹痛 。 腺體分泌增加：口吐白沫，大汗淋漓 （唾液腺、汗腺 ）。 呼吸困難：胸腔緊縮感，呼吸困難，肺水腫。 小便失禁：膀胱逼

9、尿肌收縮。 心血管系統(tǒng)癥狀：心率減慢，血壓下降。,M樣癥狀,藥理學(xué)（第9版）,NM受體激動(dòng)：肌束顫動(dòng)。 眼瞼、顏面處小肌肉開始。 波及全身。 肌無力，肌肉麻痹。 呼吸肌麻痹致死。,N樣癥狀,藥理學(xué)（第9版）,早期以CNS興奮為主 躁動(dòng)不安、幻覺譫妄、抽搐驚厥。 后期轉(zhuǎn)為抑制 意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、反射消失、昏迷。 嚴(yán)重中毒晚期 呼吸中樞麻痹，血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制。,CNS癥狀,藥理學(xué)（第9版）,有機(jī)磷酸酯類 急性中毒的解救 迅速切斷毒源：減少吸收，增加排泄。 清洗皮膚、洗胃、硫酸鎂導(dǎo)泄。 解毒藥物 阿托品治療：及早、足量、反復(fù)，至“阿托品化”。 膽堿脂酶復(fù)活藥 對(duì)癥治療 吸氧、人工呼吸。,膽堿酯酶復(fù)

10、活藥,第三節(jié),藥理學(xué)（第9版）,解磷定 （pralidoxime）,碘解磷定 pralidoxime iodide,氯解磷定 pralidoxime chloride,藥理作用,藥理學(xué)（第9版）,藥理學(xué)（第9版）,臨床應(yīng)用 氯解磷定 用于各種急性有機(jī)磷酸酯類中毒。能迅速解除NM樣癥狀，消除肌束顫動(dòng)；對(duì)中樞癥狀也有一定的療效。因不能直接對(duì)抗M樣癥狀，故需與阿托品同時(shí)應(yīng)用。 碘解磷定 對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒的療效好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效差，對(duì)樂果中毒無效。,易逆性抗膽堿酯酶藥：通過抑制AChE活性，增加突觸間隙ACh，產(chǎn)生M樣、N樣、中樞擬膽堿作用，因此它們具有很多共性。臨床可用于治療重癥肌無力、手術(shù)后的腹脹氣及尿潴留、青光眼、解