1、1,藥品生產(chǎn)變更控制系統(tǒng)及不合格物料的處理 主講人：李小鵬,2,一、變更控制系統(tǒng),變更的定義？ 2010年版GMP有關(guān)變更控制的條款 為什么要進(jìn)行變更控制 變更管理的原理 引起變更的原因 引起變更的范圍 變更處理的級別 變更控制的分類 變更處理的流程,3,什么是變更控制？,對于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過程的可重復(fù)性（如驗證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進(jìn)行評價、文件記錄的修訂、審核、批準(zhǔn)和跟蹤確認(rèn)的管理活動。 變更控制：是一項書面規(guī)程。說明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測中涉及到對廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)

2、產(chǎn)生影響的變更時所采取的行動和措施。,4,為什么要進(jìn)行變更控制？,確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。 確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。 從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。 變更管理體系強調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查。 便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。 為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息（質(zhì)量回顧）。,5,藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂 ）,第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。 第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程

3、、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。 第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。 第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后

4、最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 第二百四十五條變更實施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。 第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。,6,變更控制的原則,變更控制的原則 .應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險管理的手段來評估變更的風(fēng)險。 .評估法規(guī)的符合性。 . 變更應(yīng)由開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)、醫(yī)學(xué)等專家進(jìn)行評估，預(yù)先設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)。 .變更實施后，應(yīng)評估效果、避免對藥品質(zhì)量的不良影響。,7,引起變更的原因,8,變更控制的范圍,產(chǎn)品的上市和撤市 廠房的設(shè)施、布局 公用系統(tǒng)，如水系統(tǒng) 工藝設(shè)備 原輔料、包裝材料及

5、供應(yīng)商 標(biāo)準(zhǔn)和分析方法 工藝及關(guān)鍵參數(shù) 清潔規(guī)程 與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤滑劑、清潔劑等 計算機軟硬件 影響法規(guī)的注冊、備案文件的變更,9,變更的分類,按級別分類： 級別（關(guān)鍵質(zhì)量變更） 級別（主要質(zhì)量變更） 級別（一般須申報的變更）,10,變更的分類,計劃外 非計劃變更實際上就是偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理程序/非一致性報告系統(tǒng)進(jìn)行處理。 計劃內(nèi) 計劃性變更是計劃好的經(jīng)過預(yù)先批準(zhǔn)的變更，有可能是臨時變更或永久變更。 .工藝變更 .產(chǎn)品配方或設(shè)計變更 .廠房設(shè)施，設(shè)備，公用設(shè)施和自動化系統(tǒng)的變更 .批記錄，生產(chǎn)指令，sop的變更 .分析方法，標(biāo)準(zhǔn)的變更 .原材料變更,11,變更控制的流程,變更申請 變

6、更審核 批準(zhǔn)申請 確認(rèn)實驗 法規(guī)批準(zhǔn) 批準(zhǔn)實施 實施跟蹤 文件歸檔,12,變更控制的流程,提出變更申請,對變更申請進(jìn)行評 估，審核，列出 相關(guān)的實施計劃,進(jìn)行試驗和驗證，更 新相關(guān)規(guī)程,批準(zhǔn)變更的實施,實施變更，跟蹤并反 饋實施效果,部門和個人,相關(guān)部門,申請人及 相關(guān)部門,質(zhì)量部門 法規(guī)部門,相關(guān)部門,13,變更控制的職責(zé),變更申請部門：提供詳細(xì)的變更方案、依據(jù)，變更的執(zhí)行，變更前的人員培訓(xùn)。 相關(guān)部門：進(jìn)行細(xì)致的評估，完成相關(guān)的變更計劃。 質(zhì)量部門：制定流程，組織審核和評估，制定實施計劃，批準(zhǔn)變更并跟蹤便跟的效果。 法規(guī)部門：評估變更對注冊文件的影響，進(jìn)行法規(guī)申請，批準(zhǔn)變更的實施。 變更管

7、理員：協(xié)調(diào)變更文件的起草、評估、實施、歸檔。,14,變更流程,涉及部門 變更申請 變更申請的編號 變更申請的評估和審核,15,變更流程,變更申請的批準(zhǔn) 變更實施前的準(zhǔn)備、試驗 變更的備案和準(zhǔn)備 變更跟蹤、評價和實施,16,變更流程,變更的反饋 變更的歸檔,17,變更管理的幾個關(guān)鍵點,完善的流程 專業(yè)的人員變更委員會、專業(yè)人士 文件的變更 法規(guī)的影響,18,變更管理貫穿于產(chǎn)品的生命周期,研發(fā)：根據(jù)各個階段特點制定相應(yīng)程序 技術(shù)轉(zhuǎn)移：記錄并評估任何變化 生產(chǎn)：完善的流程 產(chǎn)品撤出：評出影響,19,二、不合格物料處理,1.不合格物料的來源 2.經(jīng)檢驗不合格的物料由物料所在部門填寫不合格品處理報告單，

8、提出書面處理意見報質(zhì)量管理部審核并簽署處理意見。 3.不合格物料的處理,20,1.不合格物料的來源,進(jìn)廠后經(jīng)檢驗不合格的原輔料；在庫房貯存保管過程中由于養(yǎng)護不當(dāng)或超過有效期造成不合格的物料；在生產(chǎn)過程中被污染而產(chǎn)生的不合格物料；品名、規(guī)格、劑量、用法、適應(yīng)癥、禁忌、有效期等項目印錯的標(biāo)簽、說明書及大、中、小盒、鋁箔等；批準(zhǔn)文號、注冊商標(biāo)、條形碼、公司名稱印錯的標(biāo)簽、說明書及大、中、小盒；大、中、小盒紙質(zhì)差，或在運輸途中已損壞或可能破損的。被污染的內(nèi)包裝材料。 藥品生產(chǎn)過程中的不合格中間體、半成品及成品。,21,2、處理意見,經(jīng)檢驗不合格的物料由物料所在部門填寫不合格品處理報告單，提出書面處理意

9、見報質(zhì)量管理部審核并簽署處理意見。,22,3.不合格物料的處理,不合格原輔料的處理 質(zhì)量責(zé)任在于供應(yīng)方的不合格原輔料不得退回供應(yīng)方，而必須及時就地封存，并向省藥品監(jiān)督管理部門匯報。由物料部通知供應(yīng)方來人，由質(zhì)量管理部通知省藥品監(jiān)督管理部門來人，對不合格的原輔料進(jìn)行就地銷毀。銷毀時，必須要有質(zhì)量管理部部長、省藥品監(jiān)督管理部門的人員在場。如屬生產(chǎn)耗損或貯存過程中產(chǎn)生的不合格原、輔料，則由其所在部門負(fù)責(zé)銷毀、質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)監(jiān)督。銷毀要有記錄，質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人、操作人員必須簽字（如屬供貨質(zhì)量問題的原輔料，省藥品監(jiān)督管理部門的現(xiàn)場監(jiān)督人員必須簽字）。,23,3.不合格物料的處理,不合格包裝材料的處理不

10、合格的印字包裝材料不得退回供應(yīng)方，必須作銷毀處理。如屬印刷原因、運輸原因而導(dǎo)致的不合格包裝材料，由物料部通知供貨廠方來人核實，物料部執(zhí)行，在質(zhì)量管理部門的監(jiān)督下銷毀。物料貯存過程中產(chǎn)生的不合格包裝材料，則須經(jīng)物料部長批準(zhǔn)，倉庫保管員執(zhí)行，在質(zhì)量管理部監(jiān)督下銷毀。屬生產(chǎn)耗損的包裝材料，直接由操作人員銷毀，質(zhì)監(jiān)員監(jiān)督。銷毀要有記錄，操作人、監(jiān)督人均應(yīng)簽字。,24,不合格中間體、半成品、成品處理：,1.不合格中間體、半成品的處理車間在生產(chǎn)中發(fā)生的不合格中間產(chǎn)品，質(zhì)監(jiān)員立即報告車間主任，車間立即將產(chǎn)生不合格品的工序停產(chǎn)，把不合格品轉(zhuǎn)移至不合格品暫存庫，掛上“不合格”標(biāo)志牌，并標(biāo)明不合格品的品名、來源、

11、批號、數(shù)量、記錄人。質(zhì)監(jiān)員同時將情況報告質(zhì)量管理部和生產(chǎn)部。車間主任召開分析會，必要時，質(zhì)量管理部和生產(chǎn)部派人參加，查明原因，提出改進(jìn)措施。由車間主任填寫不合格品處理報告單，由生產(chǎn)部審核后報質(zhì)量管理部審核，經(jīng)主管副總批準(zhǔn)后執(zhí)行。生產(chǎn)部按批準(zhǔn)的方法處理，處理過程中必須要有質(zhì)監(jiān)員現(xiàn)場監(jiān)督并記錄。對上述處理過程在批記錄中要有偏差分析。,25,不合格中間體、半成品、成品處理：,2.不合格成品的處理經(jīng)中心化驗室檢驗不合格的成品，由成品保管員負(fù)責(zé)將黃色繩及“待驗”標(biāo)志取下，叫搬運工將不合格品轉(zhuǎn)移至不合格品庫區(qū)，掛上“不合格”標(biāo)志，并標(biāo)明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、來源及記錄人。質(zhì)量管理部會同生產(chǎn)部到車間進(jìn)

12、行調(diào)查。必要時由主管副總經(jīng)理主持召開質(zhì)量分析會，質(zhì)量、生產(chǎn)、工程、物料、技術(shù)等部門負(fù)責(zé)人及相關(guān)人員參加，分析問題，查找原因，提出解決措施和方法。在確保產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，并有切實可行的措施，該批產(chǎn)品可以返工，返工后產(chǎn)品，經(jīng)檢驗合格，方可入庫。若該產(chǎn)品不能返工，按不合格品銷毀管理制度銷毀。該不合格品如涉及到相鄰批次時，應(yīng)一并處理。上述處理過程，在批生產(chǎn)記錄中要有偏差分析。,26,不合格品銷毀：,1.不合格品的確認(rèn)：經(jīng)質(zhì)量管理部檢驗不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料或中間體、半成品、成品。 2.需銷毀的不合格原料、輔料、包裝材料、生產(chǎn)尾料、中間體、成品由物料所在部門提出申請，填寫不合格品銷毀單，寫明品名、規(guī)格、批

13、號、數(shù)量報質(zhì)量管理部審核、主管副總經(jīng)理批準(zhǔn)后方可執(zhí)行銷毀；,27,不合格品銷毀,3.不合格品銷毀處理方法：對報廢的退回產(chǎn)品、原輔料、成品、中間體、生產(chǎn)尾料等脫去外包裝后進(jìn)行焚燒或深埋，深埋至少1.5米深。對報廢的退回的包裝材料特別是標(biāo)簽、說明書、合格證、印有文字的內(nèi)包裝材料進(jìn)行燒毀。銷毀方式或地點有可能對環(huán)境造成影響的，必須征得當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門的同意。,28,不合格品銷毀,4.銷毀執(zhí)行現(xiàn)場要有質(zhì)監(jiān)員在現(xiàn)場監(jiān)控，監(jiān)督整個銷毀過程符合要求，并作好記錄，存檔備查。 5.銷毀特殊管理的藥品，應(yīng)請當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門派人現(xiàn)場監(jiān)督銷毀。 6.銷毀記錄應(yīng)寫明：品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、銷毀日期、銷毀地點、銷毀方式

14、、銷毀人、監(jiān)督人簽字，銷毀記錄保存到銷毀日期后三年。,29,不合格品管理：,1.凡不合格原輔料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不準(zhǔn)出廠。 2.當(dāng)發(fā)現(xiàn)不合格原輔材料 、半成品（中間產(chǎn)品）和成品時應(yīng)按下列要求管理。立即將不合格品隔離于規(guī)定的存放區(qū)，掛上明顯的不合格標(biāo)志；必須在每個不合格品的包裝單元或容器上標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期等；填寫不合格品處理報告單，內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、批號、數(shù)量，查明不合格的日期、來源，不合格項目及原因、檢驗數(shù)據(jù)及負(fù)責(zé)查明原因的有關(guān)人員等,分送各有關(guān)部門。,30,不合格品管理：,由質(zhì)量管理部門會同生產(chǎn)部門查明原因，提出書面處理意見，負(fù)責(zé)處理的部門限期