1、1,1,病理生理學(xué),病理生理學(xué)（Pathophysiology）第十一章 細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病,2,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),3,增殖,分化,凋亡,細(xì)胞,4,第一節(jié) 細(xì)胞增殖異常與疾病,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),5,主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述 細(xì)胞周期的調(diào)控 細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病 調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),6,細(xì)胞增殖,多階段、多因素參與有序的調(diào)節(jié)過程 1953年Havard和Palw：細(xì)胞周期,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),【細(xì)胞增殖】 細(xì)胞分裂和再生的過程。 細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。,7,細(xì)胞周期,概念：增殖細(xì)胞

2、從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的間隔時(shí)間（細(xì)胞增殖周期） 分期（時(shí)相特點(diǎn)） G1期（first gap phase，DNA合成前期） S期（synthetic phase，DNA合成期） G2期（second gap phase，DNA合成后期） M期（mitotic phase，有絲分裂期）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),8,細(xì)胞周期分期,M-期 有絲分裂 胞質(zhì)分裂 間期 G1 = M和S期間的間隔 S = DNA和中心體復(fù)制 G2 = S和M期間的間隔,9,分裂間期,前期,前中期,中期,后期,末期,胞質(zhì)分裂期,有絲分裂,10,細(xì)胞周期,分類（增殖特性） 周期性細(xì)胞（連續(xù)分裂細(xì)胞）：表皮、骨

3、髓細(xì)胞 （洗發(fā)水廣告去頭屑？ 小腸微絨毛） G0期細(xì)胞（休眠細(xì)胞）：肝、腎細(xì)胞 終端分化細(xì)胞（不分裂細(xì)胞）：神經(jīng)、心肌細(xì)胞,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),11,細(xì)胞周期,特點(diǎn) 單向性：細(xì)胞沿G1SG2M方向推進(jìn) 檢查點(diǎn)(Checkpoint) ：各時(shí)相交叉處決定細(xì)胞周期是否繼續(xù)（Arrest ） 階段性：細(xì)胞可因某種原因而在某時(shí)相停滯待條件合適后重新活躍到下一時(shí)相 細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞外信號(hào)、條件等,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),12,主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述 細(xì)胞周期的調(diào)控 細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病 調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),13,“for their discoverie

4、s of key regulators of the cell cycle”,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001,14,細(xì)胞周期的調(diào)控,細(xì)胞周期自身調(diào)控 細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控 誘導(dǎo)增殖信號(hào)： GFcyclin/CDK，CKI細(xì)胞增殖 抑制增殖信號(hào)： TGF-cyclin/CDK，CKI細(xì)胞增殖,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),15,細(xì)胞周期的調(diào)控,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),16,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素 細(xì)胞周期素依賴性激酶 細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子 細(xì)胞周期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),17,

5、周期素（cyclin）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),各時(shí)相cyclin的表達(dá)和相對(duì)濃度,18,周期素（cyclin）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),19,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素 細(xì)胞周期素依賴性激酶 細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子 細(xì)胞周期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),20,細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDK）,CDK 絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶 CDK家族：CDK l9 CDK的調(diào)控 活化：Cyclin CDK活化激酶（CAK） CDK自身的磷酸化 滅活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),21,CDK的活化,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),22,人

6、民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),cyclin,CKI,CDK,Cyclin-CDK,（調(diào)控）,競爭性結(jié)合,抑制CDK活性,調(diào)節(jié)亞單位,催化亞單位,CDK的滅活,23,CDK的滅活,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),24,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素 細(xì)胞周期素依賴性激酶 細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子 細(xì)胞周期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),25,細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitors of kinase 4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip） Cip（cdk- interacting protein1） Waf（wild-type p53

7、 activated fragment1）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),26,Ink4,CDK4的抑制蛋白 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等 抑制CDK4活性 特異地與CDK4/6結(jié)合 防止CDK4/6與cyclin再結(jié)合 降低cyclin/CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),27,細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip） Cip（cdk- interacting protein1） Waf（wild-type p53

8、 activated fragment1）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),28,Kip,CDK的抑制蛋白 p21kip1、p27kip1和p57kip2等 抑制CDK N端保守序列-非共價(jià)鍵-cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合 三元體或四元體,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),29,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素 細(xì)胞周期素依賴性激酶 細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子 細(xì)胞周期檢查點(diǎn),29,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),30,檢查點(diǎn)分類和功能,DNA復(fù)制檢查點(diǎn)： G1/S交界處 G1期細(xì)胞 DNA修復(fù) DNA復(fù)制 DNA損傷檢查點(diǎn)： S/G2交界處 檢查DNA復(fù)制進(jìn)度 紡錘體組裝檢查點(diǎn) 染色體分離檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版

9、社 病理生理學(xué),31,DNA損傷檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),啟動(dòng)凋亡程序,結(jié)合PCNADNA復(fù)制,p53,p21,CyclinE/CDK2復(fù)合物活性,GADD45,DNA損傷（射線）,pRb-P游離的E2F,pRb-E2F,G1期阻滯,DNA合成、細(xì)胞進(jìn)入S期,G1/S期交界調(diào)控示意圖,32,S期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),S phase progression,Cdk 2,P,cyc E cyc A,(T-160),Cdk7/cyc H,Cdc25A phosphatase,Cdk 2,P,(T-160),P,P,(Y-15),(T-14),Wee1 kinase famil

10、y,cyc E cyc A,S phase arrest,DNA Damage,33,主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述 細(xì)胞周期的調(diào)控 細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病 調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),34,細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞增殖過度 細(xì)胞增殖缺陷,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),癌癥: 導(dǎo)致人類死亡的一個(gè)主要原因： 每年新發(fā)：1400萬 死亡：820萬 約15.6人/分鐘,中 國 每年新發(fā)：309萬，每天：8465人，約5.9人/分鐘 死亡：196萬，每天：5370人，約3.7人/分鐘,38,細(xì)胞增殖過度與疾病,增殖過度：腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 細(xì)胞增殖過度

11、與腫瘤 Cyclin增多：cyclin D、E 乳腺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、胃腸癌、食道癌 機(jī)制：基因擴(kuò)增、染色體倒位、染色體易位,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),39,細(xì)胞增殖過度與疾病,細(xì)胞增殖過度與腫瘤 CDK增多：CDK1、2、4、6 CKI表達(dá)不足和突變：InK4失活和Kip（p16/p21/p27） 檢查點(diǎn)功能障礙：p53基因突變,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞增殖過度 細(xì)胞增殖缺陷,40,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),41,細(xì)胞增殖缺陷與疾病,增殖缺陷：糖尿病腎病、神經(jīng)退行性變 增殖缺陷與糖尿病腎病 增殖缺陷的機(jī)制： CKI過表達(dá)：p27 pRb：低磷酸化狀態(tài) Cy

12、clin/CDK2/CDK4（-） （糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述 細(xì)胞周期的調(diào)控 細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病 調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,42,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),43,調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,合理利用增殖相關(guān)信號(hào) 單抗EGF乳腺癌增殖 NGF神經(jīng)細(xì)胞增殖 調(diào)控cyclin 或和 CDK 的表達(dá)和活性 單抗/RNAi/反義寡核苷酸cyclin/CDK表達(dá)和活性 轉(zhuǎn)染基因 cyclin/CDK表達(dá)和活性,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),44,調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,調(diào)控CKI的表達(dá)或和活性 轉(zhuǎn)染基因/放療/化療CKI表達(dá)和活性 單抗/RNAi/反義寡

13、核苷酸CKI表達(dá)和活性 修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn) p53 修復(fù)缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn) 放療/化療DNA損傷缺陷周期檢查點(diǎn)DNA損傷細(xì)胞,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),45,第二節(jié) 細(xì)胞凋亡異常與疾病,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),主要內(nèi)容,細(xì)胞凋亡的概述 細(xì)胞凋亡的調(diào)控 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病 調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治,46,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),一 .細(xì)胞凋亡的研究歷史,1. 凋亡概念的形成和形態(tài)學(xué)的研究(1972） 1972年Kerr等在癌癥雜志發(fā)表論文，首次提出細(xì)胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了對(duì)細(xì)胞凋亡的真正探索的開始。 2DNA的降解和內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的參與。(198

14、7） 3. 蛋白質(zhì)水解酶活化的研究(1995) 4. 細(xì)胞膜的變化(1997) 5. 線粒體的變化和分子生物學(xué)的研究(1998-) 1) 相關(guān)基因及調(diào)控 2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 3）各種分子及其相互作用及相互關(guān)系 4）疾病機(jī)制的闡明，以及新療法的探索及問世。,細(xì)胞凋亡概述,48,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),二. 概念 細(xì)胞凋亡是能量依賴的細(xì)胞內(nèi)死亡程序活化而致的細(xì)胞自殺，由基因控制的細(xì)胞自主有序的主動(dòng)死亡過程。 細(xì)胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD最初是1956年發(fā)育生物學(xué)中提出的概念，是個(gè)功能性概念，強(qiáng)調(diào)的是其分子生物學(xué)和生理功能，一般指生理性細(xì)胞死亡。描述在一

15、個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中的一個(gè)預(yù)定的，并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分。,細(xì)胞凋亡與壞死的比較,50,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),51,細(xì)胞凋亡與壞死的比較,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡的改變,細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變 微絨毛的消失 空泡化（blebbing） 固縮（condensation） 出芽（budding） 染色質(zhì)邊集（margination） 凋亡小體（apoptosis body）,52,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),53,細(xì)胞凋亡的改變,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),Normal Cell,Apoptotic Cell,54,細(xì)胞凋亡的改變,細(xì)胞凋亡的生化改變

16、DNA的片段化（梯形條帶） 內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活 caspase的激活,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),主要內(nèi)容,細(xì)胞凋亡的概述 細(xì)胞凋亡的調(diào)控 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病 調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治,55,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),56,細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào),生理性凋亡信號(hào) 某些激素的和細(xì)胞因子的直接作用 糖皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞凋亡 甲狀腺素蝌蚪變青蛙 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元凋亡 某些激素的和細(xì)胞因子的間接作用 睪丸組織睪丸酮前列腺上皮細(xì)胞凋亡,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào),病理性凋亡信號(hào) 誘導(dǎo)性的因素： 生物及化學(xué)毒素 應(yīng)激 病毒感染 射線 化療藥物 高溫 抑制性的因素： 化學(xué)促

17、癌物 某些病毒（EB、乳頭狀瘤）,57,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡的過程,誘導(dǎo)期： 凋亡的相關(guān)因素啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 效應(yīng)期： 死亡信號(hào)基因合成各種酶 （核酸內(nèi)切酶，caspase等） 降解期：底物降解 核酸內(nèi)切酶破壞基因 caspase細(xì)胞結(jié)構(gòu)的解體,58,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 （死亡受體非依賴凋亡通路）,59,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),60,四. 細(xì)胞凋亡的過程及機(jī)理,接受凋亡信號(hào) 凋亡調(diào)控分子間的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng),61,細(xì)胞凋亡的兩條通路：膜受體通路、線

18、粒體通路,TNF超家族的死亡配體和受體,死亡配體：FasL、TNF-、TWEAK和TRAIL 死亡受體：Fas、TNFR和DR3-5,62,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),63,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：Fas,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),64,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：TNF,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),65,膜受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白： 死亡結(jié)構(gòu)域蛋白death domain protein TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 TNF+TNFR（死亡結(jié)構(gòu)域）+ TRADD細(xì)胞凋亡 FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 FasL+Fas （死亡結(jié)構(gòu)域） +FADD 細(xì)胞凋亡

19、 RIP：受體相互作用蛋白 CRADD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的caspase和RIP接頭蛋白 MADD：活化MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白,66,(一) 細(xì)胞凋亡的膜受體通路,FASL+FAS +FADD 凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC: Death-Inducing Signaling Complex） 胞質(zhì)中游離的pro-caspase8聚集到這個(gè)復(fù)合物上 活化足夠caspase8 細(xì)胞活化caspase8濃度不夠 細(xì)胞凋亡 切割Bid tBid從胞質(zhì)到線粒體 CtyC 釋放,67,68,線粒體介導(dǎo)的凋亡通路,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),氧化應(yīng)激 m 鈣穩(wěn)態(tài)失衡 通透性轉(zhuǎn)換孔開放 膜通透性 凋亡啟動(dòng)因子

20、Smac/Diablo (Cyto-C、AIF、Apaf-1） 細(xì)胞凋亡,69,線粒體介導(dǎo)的凋亡通路,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),70,線粒體與細(xì)胞凋亡,線粒體參與細(xì)胞凋亡或壞死的途徑 激活Caspase活化因子 細(xì)胞色素C：細(xì)胞色素C+Apaf-1+ caspase9凋亡體(Apoptosome) Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子(apoptosis protein activating factor-1) AIF（凋亡誘導(dǎo)因子） Caspase-3,71,Cyto-CApaf-1procaspase-9caspase-9 AIFCyto-C凋亡的信號(hào)核酸內(nèi)切酶 Smac/Diablo凋亡抑

21、制蛋白,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),線粒體介導(dǎo)凋亡的機(jī)制,72,Bcl-2家族 P53 其他：C-myc,72,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因,73,六.細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié),1 . Bcl-2家族 (B cell lymphoma/leukemia-2）B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2) Bcl-2家族已發(fā)現(xiàn)15個(gè)成員，所有Bcl-2家族成員均含有1個(gè)或多個(gè)BH結(jié)構(gòu)域。蛋白含有4個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，依次命名為BHl、BH2、BH3和BH4。 可分為3個(gè)亞族：,74,The Bcl-2 family,75,Bcl-2亞家族： Bc1-2亞家族是一種原癌基因。和一般的癌基因不同，Bc1

22、-2 延長細(xì)胞 的生存，能抑制細(xì)胞凋亡,而不是促進(jìn)細(xì)胞的增殖。 Bcl-2亞家族成員：Bcl-2 Bcl-xl Bcl-w、Mcl-1、 A1。 對(duì)細(xì)胞凋亡起抑制作用 Bax亞家族：Bax、Bak、Bok，它們的作用與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 BH3亞家族：Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Bim-l、Bad、Bid；僅有BH3結(jié)構(gòu)域。它們的作用也與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 作用機(jī)制：影響APAF1的功能 影響線粒體的結(jié)構(gòu)與功能,76,分布：線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜 抗調(diào)亡作用的證據(jù)： NGF神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞凋亡 轉(zhuǎn)染Bcl-2神經(jīng)細(xì)胞凋亡

23、淋巴細(xì)胞性白血病病人：Bcl-2陽性20,76,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),Bcl-2抗凋亡的作用及機(jī)制,77,直接抗氧化 抑制線粒體釋放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF） 抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白（Bax、Bak）作用 抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活 維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài),77,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),Bcl-2抗凋亡的機(jī)制,78,P53與細(xì)胞凋亡 P53是腫瘤抑制基因，其產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)。P53基因是人類腫瘤有關(guān)基因中突變頻率最高的基因。在依賴P53蛋白的細(xì)胞凋亡中，P53基因是通過調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因的表達(dá)來影響細(xì)胞凋亡的。 P53蛋白能特異地抑制Bc1-2的表達(dá)，相反對(duì)

24、Bax的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的轉(zhuǎn)錄活化因子。在這些細(xì)胞中，P53蛋白的積累和活動(dòng)引起了細(xì)胞凋亡。,79,野生型p53（wt p53） wt p53型：具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能 突變型p53（mut p53） 突變p53型：促進(jìn)細(xì)胞凋亡 促進(jìn)細(xì)胞增殖,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),p53對(duì)凋亡的調(diào)控,80,C-myc是癌基因，具有雙向的調(diào)節(jié)作用 細(xì)胞增殖（GF） C-myc 細(xì)胞凋亡（GF）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),C-myc對(duì)凋亡的調(diào)控,81,Caspase 內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶 其他：組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶,

25、82,Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡過程中是起著必不可少的作用，細(xì)胞凋亡的過程實(shí)際上是Caspase 不可逆有序水解底物的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)過程。 半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸C端肽 鍵，因此又稱之為Caspases(取英文C :Cysteine； Asp :aspartic acid; ases:proteases的詞頭),Caspase,83,84,Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分類 凋亡啟動(dòng)亞類Caspase蛋白酶： Caspase8， Caspase2， Caspase 9，Caspase10。 凋亡效應(yīng)亞類Caspase蛋白酶： Caspase3， Caspase6， Casp

26、ase7 ICE亞類Caspase蛋白酶 ICE是單核細(xì)胞來源的參與成熟的一種蛋白酶，參與凋亡但不起主要作用； Caspase1，Caspase4， Caspase5， Caspase11 Caspase12，Caspase13， Caspase14。,85,Caspase家族的特點(diǎn) 以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和異源活化,活化后形成四聚體的蛋白水解酶，發(fā)揮生物學(xué)作用 C端同源區(qū)存在半胱氨酸激活位點(diǎn),86,Caspase活化機(jī)制：,Caspase的活化是有順序的多步水解的過程，雖然分子各異，但是它們活化的過程相似。 首先在caspase前體的N-端前肽和大亞基之間的特定位點(diǎn)被水解去除N

27、-端前肽，然后再在大小亞基之間切割釋放大小亞基，并進(jìn)而形成兩兩組成的有活性的四聚體。,87,88,滅活凋亡抑制蛋白 直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu) 分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白 瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),Caspase功能,89,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用,核染色質(zhì)DNA裂解,90,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用,91,組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 谷氨酰賴氨基穩(wěn)定的構(gòu)架凋亡小體 胞漿Ca2+ Calpains酶膜再塑凋亡,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,92,主要內(nèi)容,細(xì)胞凋亡的概述 細(xì)胞凋亡的調(diào)控 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病 調(diào)控細(xì)胞凋

28、亡與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),93,細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病,凋亡的生理意義 確保正常生長發(fā)育（指/趾） 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（受損，突變，衰老） 發(fā)揮防御功能（清除HIV-CD4+） 凋亡的病理意義 細(xì)胞凋亡不足與疾?。[瘤） 細(xì)胞凋亡過度與疾?。ˋIDS） 凋亡不足和過度共存與疾?。ˋS）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),94,細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病 細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病 細(xì)胞凋亡不足和過度共存與疾病,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),95,細(xì)胞凋亡異常和疾病 （Diseases associated to apoptosis deregulation）,96,細(xì)胞凋

29、亡不足與相關(guān)疾病,細(xì)胞凋亡不足與腫瘤 細(xì)胞凋亡不足與病毒感染性疾病 EB、HIV病毒感染 細(xì)胞凋亡不足與自身免疫病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（針對(duì)自身抗原免疫細(xì)胞）,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),97,凋亡不足與腫瘤相關(guān)的證據(jù),細(xì)胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)生 Bcl-2：過表達(dá)，且預(yù)后不良 P53基因：突變或缺失（非小細(xì)胞肺癌突變50%） 細(xì)胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)展 細(xì)胞增殖 細(xì)胞凋亡,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),98,細(xì)胞凋亡不足與腫瘤相關(guān)的機(jī)制,抗凋亡或和促凋亡的信號(hào)失衡：EGF/TNF 抗凋亡或和促凋亡的受體失衡：EGFR/TNFR 抗凋亡或和促凋亡的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子失衡 Bcl-2，Bcl-XL/p53，p27，

30、p57 or Bak，Bax 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的通路異常 PI3K-Akt，Ras-MAPK,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),99,細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病 細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病 細(xì)胞凋亡不足和過度共存與疾病,99,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),100,細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病,細(xì)胞凋亡過度與 AIDS 細(xì)胞凋亡過度與心臟疾病 細(xì)胞凋亡過度與神經(jīng)退行性疾病,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),101,細(xì)胞凋亡過度與AIDS,CD4+ 淋巴細(xì)胞過度凋亡的機(jī)制 HIV-CD4+ 產(chǎn)物的過表達(dá) CD4+凋亡 （gp120/Fas /TNF/ ROS) gp120糖蛋白過表達(dá) 線粒體通路 HIVFas基因表達(dá) 死亡受體（DR）通路 MC/CD4+TNF/氧自由基DR/ESR,人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué),102,細(xì)胞凋亡過度與AIDS,CD4+ 淋巴細(xì)胞過度凋亡的機(jī)制 激活