1、從最新 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南 看血脂管理的臨床實(shí)踐,講者： 單位：, 立足強(qiáng)化、謹(jǐn)記優(yōu)化、實(shí)行簡(jiǎn)化,1,綜觀以往及最新指南， 血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,2,流行病學(xué)研究表明血脂管理中膽固醇與心血管疾病關(guān)系最為密切,每1000人中冠心病發(fā)病數(shù),10年冠心病死亡率,(死亡數(shù)/1000),0,125 100 75 50 25,150,血清膽固醇 (mg/dl) 總膽固醇水平減少1% 冠心病風(fēng)險(xiǎn)減少2% .,Framingham 研究 (n=5,209),多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn) (MRFIT) (n=361,662),204,205- 234,235-264,

2、265- 294,295,200,250,300,0 150,50 40 30 20,10,血清膽固醇 (mg/dl) 總膽固醇水平升高1% 冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2%,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12,15.9/13.2 7.9 2.8,早期他汀研究充分證明 LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并帶來(lái)獲益,安慰劑MI率/100例受試者/5年,22.6,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,LIPID CARE n=9,014 n=4,

3、159 TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/l WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l AFCAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,冠心病 + 正常膽膽固醇水平 無(wú)冠心病 + 高膽膽固醇水平

4、無(wú)冠心病 + 一般膽固醇水平 + 低HDL膽膽固醇水平,冠心病 + 高膽膽固醇水平,19941998主要他汀類研究,Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-429 Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 Perk J, et al. Eur Heart

5、J. 2012 May 3. Epub ahead of print,高危/極高危患者的降LDL-C目標(biāo)愈趨嚴(yán)格,一系列大型臨床研究推動(dòng)指南演變強(qiáng)化降脂時(shí)代到來(lái),PROVE-IT HPS,TNT,JUPITER,2013 “ATP IV”?,5,2013 ACC/AHA 減少成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇治療指南,緊緊圍繞明確降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn) 所有推薦均來(lái)自他汀相關(guān)高等級(jí)隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析,臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、 卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動(dòng)脈粥樣硬化性外周

6、動(dòng)脈疾病。,6,30%-50%,50%,新指南充分強(qiáng)調(diào)有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,LDL-C,臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動(dòng)脈血運(yùn)重建、 卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病。,強(qiáng)效他汀,中效他汀,減少ASCVD事件,否,ASCVD他汀獲益組(21歲) 心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對(duì)于那些沒(méi)有接受降脂藥物治療、不伴臨床AS

7、CVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn),新指南明確強(qiáng)化他汀治療的4類ASCVD獲益人群,臨床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病 1或2型40-75歲,估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn) 7.5%且年齡40-75歲,否,根據(jù)匯總隊(duì)列公式 估算10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn),否,他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定,30%-50%,50%,高強(qiáng)度他汀,中強(qiáng)度他汀,LDL-C降幅,進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C 50%的治療目標(biāo)； 由于無(wú)相關(guān)RCT明確對(duì)LDLC目標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，故未推薦確切LDL-C目標(biāo)值； 而提示無(wú)臨床癥狀但LDL-C

8、70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75歲患者， 需定期估算ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。,2013年7月 IAS意見(jiàn)書(shū)：血脂異常管理的全球推薦,建議的證據(jù)基礎(chǔ)： 流行病學(xué)研究 遺傳學(xué)研究 臨床試驗(yàn)(RCT) 病理學(xué)研究 藥理學(xué)研究 代謝研究 較小規(guī)模臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)的薈萃分析 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)/基礎(chǔ)研究,2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。,9,IAS再次強(qiáng)調(diào)LDL-C最佳目標(biāo)為70mg/dL(1.8mmol/L),專家組從RCT及其亞組分析中找到了有力的證據(jù)，證明LDL

9、-C的最佳控制水 平為70mgdL（1.8mmolL）或更低； 將70mgdL范圍內(nèi)的LDL-C水平作為最佳控制目標(biāo)是可以接受的。,10,綜觀以往及最新指南， 血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,不同指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅 50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準(zhǔn),11,LDL-C目標(biāo)降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何達(dá)到？,如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)？,AIM-HIGH研究煙酸未帶來(lái)心血管獲益,緩釋煙酸1500mg to 2000 mg /d，所有患者服用辛伐他汀40 to 80 mg/d，加 依澤替米被貝10 mg/d,新指南不支持非他汀

10、治療的獲益,13,近期HPS2-THRIVE，也未能達(dá)到主要終點(diǎn)而被提前終止,迄今規(guī)模最大探索HDL-C水平升高與心血管獲益相關(guān)性的研究，納入來(lái)自歐洲及中國(guó)的25,000多例患者,單個(gè)觀察終點(diǎn)只有冠脈血運(yùn)重建一項(xiàng)剛剛達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義 其他終點(diǎn)均無(wú)差異 不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加,研究的主要終點(diǎn)：冠脈死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脈血運(yùn)重建的聯(lián)合發(fā)生率。,P 0.05,14,Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;3

11、67(22):2089-99.,目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終,15,Bad years for HDL,非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應(yīng),潛在不良反應(yīng),16,他汀獲益已被反復(fù)證實(shí)， 故新指南只對(duì)他汀治療做明確推薦,17,LDL-C目標(biāo)降幅50%或降至1.8mmol/L以下，如何達(dá)到？,如何幫助我的患者達(dá)到目標(biāo)？,基于RCT證據(jù)新指南對(duì)不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦,黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評(píng)估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。 斜體他汀或劑量是通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評(píng)估的RCTs中驗(yàn)證。 僅來(lái)自一項(xiàng)RCT的證據(jù)：IDEAL

12、研究中若無(wú)法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量 盡管RCTs評(píng)估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險(xiǎn)增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量,有充分證據(jù)的高強(qiáng)度他汀僅有 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,復(fù)合次要終點(diǎn),研究未對(duì)阿托伐他汀40mg劑量作單獨(dú)分析，研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果,指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀40mg數(shù)據(jù)僅基于該試驗(yàn)不能耐受80mg而減為40mg的13%患者得到的該次要終點(diǎn)。,Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437-45.,多中心前瞻性隨機(jī)開(kāi)放性研究 （8,888例既往急性MI患

13、者）,*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇 任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療； 前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動(dòng)脈疾病住院治療,無(wú)法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d - 24周時(shí)250例(6%) - 研究結(jié)束時(shí)587例(13%),IDEAL研究 未提供直接阿托伐40mg數(shù)據(jù)，且暴露阿托伐80mg安全問(wèn)題,心臟保護(hù)研究(HPS)表明辛伐他汀40mg帶來(lái)顯著血管事件獲益,根據(jù)基線LDL-C的主要血管事件,SIMVASTATIN 安慰劑 (10269) (10267),比值比 359:2195-207,可定40

14、mg未在中國(guó)上市,瑞舒伐他汀目前在中國(guó)尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥,CV-1103-CR-0063,既往無(wú)CAD病史 (n=17802) 男性 50 歲; 女性 60 歲 LDL-C 130 mg/dL hsCRP 2.0 mg/L,新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù),1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Se

15、ver PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborativ

16、e Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22.,上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù)； 由于“他汀6原則”，為驗(yàn)證終點(diǎn)差別，故臨床試驗(yàn)只選用最大劑量阿托伐； 無(wú)任何數(shù)據(jù)說(shuō)明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益！,證據(jù),無(wú)證據(jù),為患者選擇有充分證據(jù)及可達(dá)到降脂目標(biāo)的他汀,VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)、研究期4周的3

17、2,258例血脂異常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,.,VOYAGER薈萃分析12 (n=32,258),50%,# #,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;3

18、59:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG,

19、 et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,同時(shí)充分?jǐn)?shù)據(jù)表明，瑞舒伐他汀(20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,瑞舒伐他汀已在36個(gè)國(guó)家及地

20、區(qū)獲批穩(wěn)定延緩動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)癥（包括10個(gè)亞太地區(qū)市場(chǎng)）,瑞舒伐他汀(20mg)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)亞裔人群 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究,1. Du et al, Presented at the American College of Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013； 2. Under-review. 3. Nohara et al Circ J. 2012;76(1):221-9; 4. Nohara et al Circ J. 2013; 77:1526-33. 5. Takayama et al. Circ J. 2009; 73:21

21、10-17. 6. Lee et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-1704. 7. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406.,26,新指南強(qiáng)調(diào)在開(kāi)始服用他汀前，醫(yī)生應(yīng)與患者一起評(píng)估潛在不良反應(yīng)及藥物相互作用等,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.,充分考慮藥物代謝相互作用，處方前仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū),CYP 3A4是他汀藥物相互作用的最重要原因,他汀由于與CY

22、P 3A4 作用，肌肉及其他不良反應(yīng)顯著增加,瑞舒伐他汀90%原形排泄，10%經(jīng)CYP 2C9排泄，無(wú)3A4引起的藥物相互作用；阿托伐經(jīng)過(guò)CYP 3A4代謝,2013年10月CFDA要求他汀類說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充修改不良反應(yīng)及藥物相互作用部分，特別強(qiáng)調(diào)CYP 3A4相互作用,臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP450 3A4代謝,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,如何避免藥物相互作用的不良影響,柯元南等.中華老年心腦血管

23、病雜志. 2007年9月第9卷第9期:577-8.,31,阿托伐他汀隨劑量增加，肝酶增高發(fā)生率顯著升高,32,對(duì)55項(xiàng)雙臂的與安慰劑對(duì)比的研究和80項(xiàng)雙臂或多個(gè)活性對(duì)照組的研究，共246,955例患者進(jìn)行分析，評(píng)估不同他汀在安慰劑對(duì)照或活性對(duì)照中的危害。,Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Jul 1;6(4):390-9.,5mg 5-10mg 10-20mg 20mg,辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg時(shí)，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)增加4-5倍,Davidson MH. Am J Car

24、diol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.,33,謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀,VOYAGER是一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)、研究期4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ　⑼蟹ニ?、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76,.,VOYAGER薈萃分析 (n=32,258),50%,# #,AURORA1,JUPITER2,CARDS3, ASCOTLLA4,IDEAL5,SPARCL

25、6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-

26、59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.,考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場(chǎng)獲批，但未在中國(guó)上市，獲批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。 臨床實(shí)踐中有多少中國(guó)患者能夠長(zhǎng)期耐受大劑量他??？,安全性,？,IDEAL3, SEARCH10,HPS11,34,綜觀以往及最新指南， 血脂管理的臨床實(shí)踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化原則”,KOL,不同指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅 50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準(zhǔn),謹(jǐn)慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達(dá)到治療目標(biāo)的他汀 瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選,35,1